康方生物-B(09926):股價跌超8成 雙抗或將重演PD-1的“悲劇”?

2022-05-29 00:00:13

自2021年3月,PD-1醫保談判價格下降約85%起,幾乎所有的創新藥企股價都出現了崩塌,PD-1相關的企業,股價跌幅更大。自高點以來,恆瑞醫藥(600276.SH)、信達生物(01801)股價跌幅超7成,而素有國內雙抗龍頭企業的康方生物-B(09926)跌幅超8成,只因PD-1是其首款商業化產品,頗有因PD-1引火上身的意味。

跌落神壇的PD-1

2014年,默沙東和BMS成功將PD-1推出市場。經過進一步臨牀試驗,PD-1制劑還對黑色素瘤、非小細胞肺癌、膀胱癌、腎癌、頭頸癌、胃癌、肝癌、霍奇金淋巴瘤和MSI-H的實體瘤等均有明顯療效。

憑借“普適性”、“低毒性”、“長效性”三大特點,PD-1成爲各大腫瘤治療基石,其市場規模也得以快速飛升。

看到,從銷售收入上看,PD-1/PD-L1銷量飛速增長,2014年至2020年,全球銷售收入從0.61億美元增長至275.73億美元。與此同時,最先獲批的K藥與BMS 的 O藥(納武利尤單抗)佔據了絕大部分的市場份額,2020年K藥銷售額佔比52%,O藥銷售額佔比25%。

K藥和O藥的成功,引得國內一衆生物制藥企業爭相“模仿”。

截至目前,國內有超30余家企業參與了PD-1/PD-L1領域的競爭,上市的有8款PD-1單抗(2進口+6國產)和4款PD-L1單抗(2進口+2國產)。

正在進行臨牀以及申報臨牀後等待批準的更是高達18家和9家。

2021年醫保談判後,君實生物(01877)的特瑞普利、百濟神州的替雷利珠、信達生物的信迪利、恆瑞醫藥的卡瑞利珠均成功納入醫保,談判後的最新年費用在3.5~5萬元之間,醫保支付後患者承擔的費用更低;而進口產品在贈藥後的費用仍在10萬元以上,主要針對高端自費市場。

都說進醫保是“以價換量”,國產的PD-1市場份額確實得到了相應的提升,但是大幅降價後,企業也只是增收不增利。以君實生物爲例,2021年公司的PD-1價格下降60%獲得進入醫保談判資格,價格的大幅下降,公司的營收確實得到快速增長,全年實現40.25億元的營收,同比增長152.36%,但歸母公司淨利潤卻爲虧損7.21億元,同比下降56.8%。其PD-1全年實現4.12億元,較2020年同比下降59%,銷量也僅增長17%。對此公司的解釋是因爲特瑞普利單抗進入醫保後終端價格下降超過60%,期內補償了經銷商的庫存差價,因此綜合收入減少約59%。

作爲後續上市的PD-1選手,爲了換市場,康方生物的派安普利單抗採用“2+1,2+PD”的贈藥政策,患者用藥至疾病進展的費用爲3.9萬元,年費用逼近已進醫保的信迪利單抗,並且靠着正大天晴給力的銷售渠道,自2021年8月末开始銷售以來,一個季度便達成產品銷售額2.12億元。

爲了拿市場,國產的PD-1可謂是“卷”出了天際。2022年將再次進行醫保談判,去年底新增的康方以及譽衡藥業也有望參與到這場競爭來,而尚未進入醫保的康方生物價格已經降至4萬以內,醫保談判也將更加激烈。東吳證券預計今年PD-1或降價至3.5萬元/年的水平,甚至可能低至3萬元,PD-1市場空間從千億規模大幅萎縮至300億元左右。

除了醫保談判壓價以外,大批量上市的PD-1也存在集採的風險。目前已有生物制藥產品被納入集採的經驗,如胰島素,不難看出隨着更多的PD-1產品獲批上市,集採降價也箭在弦上。集採的威力,自是不言而喻,或許這也是PD-1跌下神壇的重要原因之一。

值得一提的是,派安普利單抗是康方生物的首款商業化產品,被用於治療三线的r/rcHL,3L NPC和1L sqNSCLC兩個適應症也已經在中國提交注冊申請,預計將在2022年獲批上市;3L NPC適應症同時向美國FDA提交了上市申請。

作爲三线用藥,康方生物自然需要更多方的擴展商業銷售渠道。除了有正大天晴扎實的銷售渠道以及自建的500多名商業團隊外,爲了進一步強化公司的商業渠道,今年以來,康方生物先後與多寧生物、湖南省腫瘤醫院、華潤醫藥以及廣州醫藥達成战略協議。

不過面對大幅縮水且競爭激烈的PD-1市場,拓展銷售渠道對其PD-1的銷售作用怕也是“杯水車薪”,不過目前鋪設的銷售渠道對後續其他產品或大有裨益。

當前PD-1的下場或是雙抗的終局

雖然PD-1是康方生物的第一個商業化產品,但是既然被成爲國內雙抗龍頭,康方生物的看點必然也在雙抗上。

先來看其產品管线。截至2021年底,康方生物有30多個創新項目,涵蓋腫瘤學、免疫學及代謝性疾病領域。包括6個雙特異性抗體,其中15個處於臨牀試驗階段(包括3個對外授權的產品)。

腫瘤學領域正在進行臨牀試驗的產品包括卡度尼利(AK104, PD-1/CTLA-4)、Ivonescimab (AK112, PD-1/VEGF)、Ligufalimab(AK117, CD47)、安尼可 (派安普利單抗,AK105, PD-1)、Drebuxelimab(AK119, CD73)、Pulocimab(AK109, VEGFR-2)、AK127 (TIGIT)和AK115 (NGF)。

自身免疫性疾病領域正在進行臨牀試驗的產品包括Manfidokimab(AK120, IL-4R)、Ebdarokimab(AK101, IL-12/ IL-23)和Gumokimab(AK111, IL-17)。

核心產品爲PD-1/CTLA-4雙特異性抗體卡度尼利,用於治療復發/轉移性(R/M)癌,20121年9月該產品已在國內遞交上市申請,並獲得優先審評,有望在2022年獲批上市。

目前,全球共有4款雙抗藥品獲批上市,分別爲:Trion Pharma 的卡妥索單抗(靶向CD3 和 EpCAM,2009年上市,2017年退市) 安進的倍林妥莫單抗(靶向CD3和CD19,2014年上市)、羅氏的艾美賽珠單抗(靶向FIX和FX,2017年上市)、強生的Rybrevant (靶向 EGFR和cMet,2021 年上市)。

由於雙抗具備相比聯合用藥,副作用更小,耐藥性也更好;能夠靶向過去不可成藥的靶點;與組合療法中單一抗體的藥物开發相比,雙抗可以降低开發成本、臨牀試驗、法規審查的預算等優勢,因此雙抗產品上市後快速增長。

2014年上市安進倍林妥莫上市,至2020年,其銷售額爲3.79億美元,年復合增速達138%。2017年,羅氏的艾美賽珠單抗上市,至2020 年,其銷售額達到21.9億瑞士法郎(折合約23.35億美元),年復合增長率達313%。

目前中國尚未有雙抗產品上市,根據弗若斯特沙利文的數據,預計2030年中國的雙抗市場達到108億美元,2024-2030年增速54.3%;單抗市場規模579億美元,2024-2030年增速16.7%。雙抗行業增速高於單抗。

在這片尚處於空白,充滿想象力的市場上,自然吸引無數玩家。資料顯示,目前,我國處於臨牀階段的雙抗藥物接近65個,涉及28家公司。從臨牀進度上來看,除百濟神州引進的倍林妥莫單抗已上市外,進度較快的比如有康方生物的AK104、恆瑞醫藥的SHR-1701等等。

由於雙特異性抗體有兩條不同的抗原結合臂,可以結合不同的抗原結合區域。因此,可以設計出相對靈活的靶向策略,從而達到不同的作用機制。

根據雙特異性抗體的作用機制,雙抗的靶點選取大概可以歸納爲4類:介導免疫細胞殺傷(全球在研佔比43%),靶點組合主要爲CD3、CD16等+腫瘤抗原CD19、HER2等。目前已上市的卡妥索、倍林妥莫均是CD3與其他靶點結合的雙抗。

雙免疫細胞靶點強化協同(全球在研佔比 25%),此類靶點組合主要爲PD-1、PD-L1、CTLA-4等免疫靶點進行組合,是研發的熱點。選取這類靶點的如康方生物的AK-104和康寧傑瑞的KN-046。

抑制或激發多個信號通路(全球在研佔比20%),此類靶點組合爲兩個控制信號通路靶點組合,如HER家族、EGFR家族、VEGF家族等)。如康寧傑瑞的KN-026就是採用HER2HER2靶點。

介導蛋白復合物形成(在研較少),已上市的艾美賽珠單抗,就是通過橋聯 FIXa和 FX,模擬替代凝血因子VIII,從而治療由於凝血因子VIII 缺陷導致的血友病。

從靶點選取來看,我國的布局與全球其他藥企的布局接近,以雙免疫細胞靶點強化協同和介導免疫細胞殺傷機制爲主,兩者佔比分別爲 30%、29%。我國介導免疫細胞殺傷的雙抗,多以引進爲主,自研的作用機制主要爲雙免疫,且靶點以 PD-1/L1居多(21個左右)。

由於國內藥企在PD-1/L1上出現扎堆的現象,導致在雙抗的靶點選擇和作用機制上也有明顯的扎堆情況產生。

另外,去年11月,CDE發布《以臨牀價值爲導向的抗腫瘤藥物臨慶研發指導原則》,在對照藥學/方案選擇上提出更高要求,限制大量重復甚至是me-worse的創新藥推向臨牀,維護患者利益。在臨牀門檻提高和市場格局變化下,低水平的重復創新將被逐步淘汰。

綜合來看,由於國內尚未有雙抗產品上市,且雙抗的產品優勢明顯,作爲走在雙抗最前頭的企業,康方生物的卡度尼利上市後有望喫一波雙抗的發展紅利。但由於後續在研產品衆多,且靶點相似,因此雙抗的未來或與眼下的PD-1結局相似,由於競爭過於激烈,從而導致價格大幅下跌的現象。(來源:)

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