騰訊加持！揭祕國產環形RNA新冠疫苗，比mRNA疫苗更有優勢？

來源丨21新健康（Healthnews21）原創作品

作者/魏   笑

  編輯/徐   旭

圖片/圖   蟲

近日，圓因生物宣布順利完成超過2.8億元人民幣A輪融資。公开資料顯示，圓因生物由北京大學魏文勝教授於2021年4月創立，專注於環狀RNA技術在創新藥物和創新療法領域的研究和應用。

該公司此前已完成天使輪及Pre-A輪融資，三輪融資金額累計超4億元人民幣，投資機構中包括騰訊。據第三方工商信息查詢平臺顯示，4月24日，圓因生物發生工商變更，股東新增廣西騰訊創業投資有限公司，持股比例約爲8.67%。同時，公司注冊資本由約155.89萬人民幣增至約215.64萬人民幣。

此前，據北京大學生命科學院消息，魏文勝團隊建立了體外高效制備高純度環狀RNA的技術平臺，並設計了編碼新冠病毒刺突蛋白受體結構域（RBD）的環狀RNA疫苗，其對德爾塔、奧密克戎等多種新型冠狀病毒變種具有廣譜保護力。

據了解，與傳統的线性RNA不同，大多數環狀RNA來自外顯子反向剪接，以共價鍵形成閉環結構，不受RNA外切酶影響，表達更穩定，不易降解。

廣州恆諾康醫藥科技有限公司董事長張健存向21世紀經濟報道記者指出，環狀RNA比鏈狀RNA，例如mRNA穩定性更好些，但免疫原性，規模生產等仍有不確定性和難度。

環形RNA優勢明顯

2012年，斯坦福大學的生物醫學和生物化學副教授Julia Salzman發現人體中大量存在一類環狀RNA暗物質，被譽爲"改寫教科書的重大發現"。

長期以來，環狀RNA一直被認爲是mRNA剪切過程中的副產物，沒有特定的功能。但近年來，越來越多的研究表明，環狀RNA並非mRNA剪切的副產物，而是在細胞中發揮重要作用的一類RNA分子。

據了解，環狀RNA是一類特殊的非編碼RNA分子。與傳統的线性RNA不同，大多數環狀RNA來自外顯子反向剪接，以共價鍵形成閉環結構，不受RNA外切酶影響，表達更穩定，不易降解。

在功能上，近年的研究表明，circRNA分子富含microRNA（miRNA）結合位點，在細胞中起到miRNA海綿的作用，進而解除miRNA對其靶基因的抑制作用，升高靶基因的表達水平；這一作用機制被稱爲競爭性內源RNA（ceRNA）機制。通過與疾病關聯的miRNA相互作用，circRNA在疾病中發揮着重要的調控作用。

2022年5月17日，中科院分子細胞科學卓越創新中心（生物化學與細胞生物學研究所）陳玲玲、劉楚霄在Cell期刊上發表環狀RNA綜述。該論文總結了環形RNA一系列轉化應用場景：如作爲RNA適配體、miRNA和蛋白質的分子海綿、反義RNA、調控細胞內天然免疫反應、蛋白質翻譯載體及疾病相關分子標志物等，爲進一步改造和利用環形RNA提供新思路。

值得注意的是，mRNA也屬於线性RNA。因具有生產速度快、成本低、能快速應對病毒變異等優點，mRNA疫苗在新冠期間被迅速研發及批準使用，但开發mRNA疫苗需要突破三大“卡脖子”關口，深圳三院院長盧洪洲曾向21世紀經濟報道記者指出，解決國內mRNA藥物研發在“原料、工藝和遞送系統”方面的技術疑難，對建立安全、高效、經濟的mRNA生產平臺很關鍵。

魏文勝曾指出，mRNA疫苗的修飾及遞送技術均產生於國外機構，制約了我國mRNA疫苗及其治療技術的發展和應用，因此亟需發展新型、高效的疫苗技術。

多位業內人士指出，與mRNA相比，環狀RNA優勢明顯。環碼生物聯合創始人兼首席技術官楊贇曾指出，環形RNA具有更好的熱穩定性、更長的藥效時間和更特異的組織表達等特徵，是下一代mRNA藥物开發的理想平臺。通過打造完善的研發和工藝體系，構建共贏的生態圈，將促進環形RNA技術的落地。

盡管環狀RNA優勢明顯，但產業化也面臨諸多問題，例如環化、翻譯、制備、量產等。

值得注意的是，盡管環形 RNA在真核生物中廣泛存在，但如要實現產業化需在體外規模化制備，其中一個關鍵步驟就是環化。魏文勝提出，目前RNA的環化方法、純化策略尚不成熟，其潛在的免疫原性對疫苗研發的影響並不清楚，諸多未知因素制約着環狀RNA的研發應用。

國內有哪些企業布局？

2022年3月，北京大學生命科學學院魏文勝課題組在Cell雜志上在线發表題爲“Circular RNA Vaccines against SARS-CoV-2 and Emerging Variants”的研究論文。

魏文勝團隊首先建立了體外高效制備高純度環狀RNA的技術平臺，針對新型冠狀病毒及其變異株，設計了編碼新冠病毒刺突蛋白受體結構域（RBD）的環狀RNA疫苗。

實驗證明，該疫苗可以在小鼠和恆河猴體內誘導產生高水平的新冠病毒中和抗體以及特異性T細胞免疫反應，並可以有效降低新冠病毒感染的恆河猴肺部的病毒載量，顯著緩解新冠病毒感染引起的肺炎症狀。

魏文勝等人在上述研究論文中指出，該項研究中制備的針對新冠病毒德爾塔變異株的環狀RNA疫苗對多種新冠病毒變異株具有廣譜保護力，該疫苗可作爲具有廣譜保護力的新冠候選疫苗，也爲針對當前新冠變異株迅速傳播的疫苗研發和接種策略提供了參考依據。

同時，其認爲，該項平臺型技術的建立在感染性疾病、自身免疫病、罕見病以及癌症的預防或治療中也具有廣泛的應用前景。

6月21日，圓因生物宣布順利完成超過2.8億元人民幣A輪融資。此次融資由某知名產業投資機構與和玉資本聯合領投，夏爾巴投資與三正健康投資跟投，老股東泉創資本與千驥資本也繼續追加投資。對此，魏文勝表示，其將加快推進環狀RNA新冠疫苗的臨牀應用。

據悉，圓因生物目前建立了預防性及治療性新藥產品管线，致力於解決臨牀上未被滿足的疾病需求。2021年11月，圓因生物宣布完成超億元Pre-A輪融資，由泉創資本領投，千驥資本跟投。

其也是繼環碼生物後，國內又一家獲得融資的環狀RNA療法企業。此前，Orna Therapeutics和 Laronde這兩家環狀RNA獲得巨額融資，讓環狀RNA療法收獲廣泛關注。其中Laronde公司A、B輪融資分別於2021年5月11日和8月3日獲得Flagship Pioneering 5000萬和4.4億美元的融資額。

據悉，環碼生物於2018年創立，是一家基於環形RNA开發核酸藥物的初創公司。2021年，該公司完成天使輪和Pre-A 輪融資，投資方包括凱泰資本、杏澤資本、險峯旗雲、昆侖資本、倚鋒資本等。目前，其正在進行A輪融資，用於 GMP車間建設以及工藝开發等。

2022年5月31日，環碼生物在BioRxiv網站上發布了其最新开發的基於group II intron的RNA環化技術。該技術利用group II intron的自剪接活性催化RNA的環化，反應高效且無需添加蛋白酶、GTP等輔料，並且其終產物中不殘留任何非設計序列。該方法可實現環形RNA的高效工業級生產，相比業內通行的連接酶或PIE連接法具有顯著優勢。

論文指出，這項研究爲高效生產環形RNA分子提供了一個通用技術平臺，同時也展示出了環形RNA分子作爲新一代mRNA療法的潛力。

值得注意的是，國內環狀RNA產研服務商吉賽生物也在從服務轉向基於具有重大功能的環狀RNA翻譯產物开發疾病治療靶點。

吉賽生物成立於2010年6月，致力於環形RNA相關產品研發服務，是國內最早布局該領域的公司。其最初以提供環狀 RNA 基因治療的CRO和CDMO服務起家，主要聚焦環狀RNA核心技術和完備的環狀RNA研究體系。

吉賽生物CEO劉明曾在接受媒體採訪時透露除了環狀RNA CRO服務以外，吉賽生物還將基於前期發現具有重大功能的環狀RNA翻譯產物开發疾病治療靶點。

總體來看，目前國內環狀RNA藥物研發公司整體披露的信息比較少。據不完全資料統計，目前國內涉及環狀RNA相關方向的公司，大部分以科研服務、疾病檢測爲主要業務。