首款國產新冠口服藥，一場煤老板與科學家的孤注一擲
導語：個人的努力固然重要，但也要考慮歷史進程。
從默默無聞到一朝成名，阿茲夫定片近半個月來的軌跡堪稱夢幻。
7月25日，國家藥監局即附條件批準阿茲夫定片增加治療新冠病毒肺炎適應症注冊申請。
十天後，阿茲夫定片的开發者和藥品許可持有人真實生物，向港交所遞交了上市申請書。
緊接着，8月9日，阿茲夫定片被納入《新型冠狀病毒肺炎診療方案（第九版）》，3天後即被國家醫保局納入臨時醫保，馳援疫情防控一线，陸續運抵河南、海南、新疆等地。
但很少有人知道，這個夢幻與真實世界之間，中間隔着一場長達15年的豪賭。
二十顧茅庐
但化合物專利的後續开發，並沒有那么容易。
從化合物到藥物，研發周期長，投入大，風險高。
醫藥界有一個概括性的三“十”定律，一款新藥從研發到上市，需要10年，10億美金，即便如此，也僅有10%的成功率。
從2007年到2012年，這個找錢的過程，常俊標花了整整5年。
經多方輾轉，常俊標找到了煤老板王朝陽。據媒體報道，王朝陽是河南平頂山人，早前曾在煤礦、房地產等多個領域創業，也曾多次被列爲失信被執行人。
煤老板王朝陽沒有辜負常俊標的期盼。他在2012年成立真實生物，豪擲4000萬，收購了阿茲夫定的專利權，以期阿茲夫定能成爲治療HIV的藥物。
2012年，4000萬，足夠王朝陽在平頂山至少拿下兩塊地皮，啓動兩個住宅小區。彼時的4000萬，按房企融資利率10%算，現值超過2.6億。只爲了賭10年後一個90%失敗、10%成功的概率。
值嗎？
醫藥行業的投資機構，都會通過投資組合來增加確定性、降低風險。打個比方，在HIV方向，假如投了10個品種，每個品種成功率10%，按概率講應有一個項目成功，而這個項目的收益將覆蓋其他9個項目的失敗。
王朝陽只投了阿茲夫定這一個品種，顯然與他的外行出身有關。
況且，真實生物在2021年以前沒有融資，10年間也沒有收入，全靠王朝陽的自有資金支撐——10年的累計投入粗略估計可能超過了4億，以現值看，可能超過了10億。
2012年，常俊標已成爲鄭州大學副校長，不可能脫離行政職務。真實生物只有專利，沒人懂新藥研發，怎么辦？常俊標向王朝陽推薦了校友杜錦發博士。
杜錦發出生於1955年，現年67歲，2015年時在吉利德任高級研究科學家，主要負責抗病毒藥物的研究。
在其職業生涯中，因艾滋病藥物恩曲他濱和丙肝藥物索非布而成名。彼時如要回國，杜錦發或可以選擇加入國內任意一家“豪門藥企”做CTO。
據媒體報道，2012年-2015年的四年間，王朝陽不下20次飛美國邀請杜錦發。劉備也只是三顧茅庐，王朝陽顧了20多次。這份堅持打動了杜錦發，在四年沒有CTO的空窗期後，2015年底，杜錦發來到了河南平頂山。
做出這個決定的2015年底，杜錦發已60周歲。錢，對他可能早已不是問題，問題是开發一款新藥需10年。
人生有幾個十年？60歲至70歲，杜錦發賭上了自己職業生涯末期最後的科研歲月，選擇來到三线城市平頂山力拼阿茲夫定。如果阿茲夫定失敗，杜錦發在職業生涯末期黯然結束，或許會有遺憾吧？
2019年，一場突如其來的新冠疫情，意外的讓阿茲夫定進入“开掛”階段。
2020年2月，用於治療HIV的阿茲夫定被發現可以抗新冠病毒，同年4月便被國家藥監局批準直接开展Ⅲ期抗新冠病毒臨牀試驗。
2021年7月，阿茲夫定片通過優先審評審批程序，獲附條件批準上市，用於與其他藥物聯用，治療高病毒載量的成年HIV-1感染患者。
2022年7月25日，阿茲夫定片獲國家藥監局批準用於治療新冠肺炎。俄羅斯和巴西結果已經提交申請報批。
虎口奪食
阿茲夫定的故事並非只是豪賭，它的番外篇同樣讓人目瞪口呆。
早在2002年，制藥巨頭羅氏就已經申請了阿茲夫定的化合物專利，用途爲治療丙肝。
2007 年 11 月（此時常俊標的阿茲夫定化合物專利尚未公开，公开時間爲2008年），羅氏還曾發文公布了阿茲夫定的結構及活性數據。
常俊標在2007年的阿茲夫定化合物專利申請（與羅氏並不衝突，由於相關專利法較爲晦澀，此處略過），加入了阿茲夫定對 HIV 抑制活性數據，增加了專利的創造性，擴大了專利保護範圍。
如果故事一直就此進行下去，羅氏和真實生物之間難免有一場專利战，或者進行專利交叉授權。
然而吊詭的是，羅氏於 2014 年將阿茲夫定化合物專利權轉讓至LIBO SCIENCE，而LIBO SCIENCE在2019年停止繳納專利費用，原本專利期至2022年6月的羅氏阿茲夫定化合物專利於2020年被宣告無效。
自此，真實生物將阿茲夫定從制藥巨頭羅氏手中虎口奪食成功。而阿茲夫定也沒有被埋沒在LIBO SCIENCE的故紙堆中。
另一值得關注的情況是，原國家藥監局藥品評審中心的首席科學家何如意，在今年8月1日加入真實生物任獨董。
何如意曾在美國FDA有17年的藥品評審經驗，此後2016至2018年，任國家藥監局藥品評審中心首席科學家。
憑借在藥品評審領域的豐富經驗，何如意曾在2020年加入榮昌生物任首席醫學官，而榮昌生物目前僅有的兩項原研藥，分別於2021年3月、6月獲批。
何如意的加入或許更像是一針催化劑，加速了真實生物阿茲夫定的誕生。
真實生物和阿茲夫定成功背後的故事雖令人感慨，卻缺少可復制性。
而這也是一個值得各界深思的問題：阿茲夫定遇到了愿爲它孤注一擲的煤老板和科學家，而又有多少類似的知識產權被高校養在深閨成了“老姑娘”？
倚鋒資本
2021年2月，真實生物完成1.49億元A輪融資，投資方爲倚鋒資本、金百臨投資；2022年4月，真實生物完成5.63億元B輪融資，投資方爲倚鋒資本、盈科資本、亞商資本、富強金融、上海迪賽諾藥業。
B輪融資後，真實生物投後估值約35.6億元。B輪投後估值的參考意義也不大，因爲4月份阿茲夫定片還沒有獲批。有希望獲批與真正獲批，在估值上天差地別。
這裏值得關注的是，兩輪融資的領投方倚鋒資本。
早在2015年，真實生物就獲得阿茲夫定治療HIV的Ⅱ/Ⅲ期臨牀批件，倚鋒資本並未行動。
顯然，倚鋒資本2021年2月投資真實生物，不是爲了阿茲夫定治療HIV，而是爲了阿茲夫定新冠口服藥而來。真實生物的結果，也不得不讓人贊嘆倚鋒資本的專業性和前瞻性。
疫情期間，筆者曾幫北京某Top2高校的一位教授對接倚鋒資本，該教授擬轉讓其研發的某利尿藥化合物專利權。老教授半生心血都在改良這款藥物，愿以極低價格轉讓專利權並無償指導企業進行後續开發，直到藥品上市。
基於保密原則，細節和結果不便透露。但整個過程中，倚鋒資本在醫藥研發領域上的專業度、對投資收益和風險上的精準把控，讓人折服。
倚鋒資本並不像高瓴、紅杉那樣衆所周知，而在醫藥投資領域，倚鋒資本是最頂級的存在。
據媒體報道，在新冠藥物研發領域，除真實生物外，倚鋒資本還投資了前沿生物、衆生睿創、和鉑醫藥、亞盛醫藥等公司。截至目前，倚鋒資本投資的46個醫療健康領域項目無一失敗。
兩難困境
真實生物獲批當天，倚鋒資本合夥人朱湃，曾發朋友圈表示：
“我們相信阿茲夫定作爲首個國產新冠口服藥，一定會在中國乃至全球抗疫战場上發揮中堅力量。
倚鋒資本堅定看好真實生物的發展，希望其領軍人物杜錦發博士率領的研發團隊能再接再厲、深化研究，爲患者造出更多更好的原創藥。”
最後這句話，或許講出了倚鋒資本真正的擔憂。
真實生物的董事及高管團隊中，有博士5人，而真實生物能夠挑大梁帶隊搞科研的博士，或許只剩4位（何如意爲獨董，不擔任公司日常管理職務）。
真實生物董事及高管團隊中的醫藥博士統計，來源：真實生物招股說明書
由於阿茲夫定片是附條件獲批，後續的跟蹤研發花費個三四年時間很正常。而靈魂人物杜錦發已經67歲了，再過3年70歲。這期間，杜錦發如果开新的品種管线，即便成功也需要10年，也就是80歲。
這是難以想象的。
67歲，做出國產第一款新冠口服藥，是一個考慮退出賭局、功成身退的良機。而倚鋒資本合夥人朱湃的最後一句話，或許意味深長。
對於黨羣、郭昌月、李磐三位博士高管而言，在真實生物的持股並不多。如果在真實生物IPO和杜錦發功成身退後，他們的走向也是個問號。
前文曾提到，真實生物有41名研發人員，但沒提到的是其商務人員足足有88人。阿茲夫定片的商業化中，真實生物決定自建產线。
但阿茲夫定化合物專利將於2027年到期，即使在2023年量產，留給真實生物獨享的時間也只有不到5年。
如果阿茲夫定片療效、安全性顯著，在2027年必將湧現較多的仿制藥；如果療效、安全性不佳，五年內也必將出現替代者。這是一個兩難的困境。
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