諾貝爾獎技術加持，下一個“王炸”賽道已浮現？

來源丨21新健康（Healthnews21）原創作品

作者/朱萍 實習生 姜伊菲

編輯/徐旭

圖片/圖蟲

2023年諾貝爾生理學或醫學獎宣布授予德國生物技術公司BioNTech的卡塔琳·卡裏科（Katalin Karik）、美國賓夕法尼亞大學教授德魯·韋斯曼（Drew Weissman），以表彰他們在核苷鹼基修飾方面的發現，這些發現使得針對COVID-19的有效mRNA疫苗得以开發。據諾貝爾基金會，2023年的諾獎獲得者將額外獲得100萬瑞典克朗（約合65萬人民幣），獎金金額升至1100萬瑞典克朗（約合715萬人民幣）。據稱，這將是諾貝爾獎一百多年歷史上的最高獎金金額。

其中，卡塔琳·卡裏科的經歷備受關注。2021年新華社轉載了一篇關於卡塔琳·卡裏科的介紹，報道稱她是匈牙利屠夫的女兒，從小想成爲科學家，盡管她自己從沒見過這樣的人。她20多歲遷居美國，但幾十年都沒有固定職位，一直遊走於學術界邊緣，在很多年裏，她在賓夕法尼亞大學的工作一直岌岌可危：從一個實驗室轉到另一個實驗室，靠一位又一位資深科學家把她納入團隊，年收入從未超過6萬美元。就此狀況，在接受採訪時，她聳聳肩說：“冷板凳就在那裏，科學充滿魅力。管他呢？”

在這種無畏的精神下，對於mRNA疫苗的研究，卡塔琳·卡裏科始終堅持不懈。並且，在新冠疫情暴發時，卡塔琳·卡裏與賓夕法尼亞大學德魯·韋斯曼博士所做的研究工作爲輝瑞-拜恩泰科及莫德納疫苗奠定了基礎，他們也成爲研發新冠肺炎疫苗的英雄之一。就此，莫德納聯合創始人Chien也表示：“包括莫德納內的所有mRNA公司都歸功於卡裏科和韋斯曼的原創工作。如果沒有他們的發現，mRNA疫苗將不會像現在這樣先進。”

但在學界看來，預防治療腫瘤才是mRNA疫苗真正的王炸。中國優生科學協會婦兒免疫學分會祕書長王月丹表示，mRNA疫苗特別適合做腫瘤疫苗。“即可以用於預防（比如WNT表位疫苗），也可以用於治療性疫苗，甚至類似的mRNA技術可以用於體內制備CAR-T細胞治療腫瘤。”

全球癌症負擔日益加重的現狀成爲醫學領域面臨的重大挑战。在此背景下，新的治療方法和技術不斷被探索，希望能夠爲患者提供更好的治療機會。其中，隨着新冠疫苗的快速研發和推廣，mRNA技術在腫瘤治療領域也受到廣泛關注。在2023大灣區科學論壇生物醫藥與健康分論壇上，中國科學院院士、中國疾病預防控制中心原主任高福指出，mRNA將是生物醫藥革命性的變革，並呼籲投資人士關注mRNA疫苗新技術，mRNA在腫瘤等疾病方面將會是一個很好的方向。

從早期關於mRNA在腫瘤治療領域的基礎研究，到目前全球各大藥企及研究機構針對mRNA腫瘤疫苗的研發和臨牀試驗，都顯示了mRNA技術在癌症免疫治療中的巨大潛力。2022年8月mRNA疫苗在治療實體瘤取得新突破，Nature Medicine公布了臨牀數據。目前，多家公司正在开發編碼新表位的mRNA疫苗，從而引發針對目標腫瘤的免疫反應。數十項臨牀試驗正在測試將mRNA疫苗作爲單一療法或作爲包括胰腺癌、結直腸癌和黑素瘤在內的各種癌症患者聯合治療的組成部分。

卡裏科1955年出生於匈牙利的索爾諾克，現任匈牙利塞格德大學教授和美國賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院兼職教授。韋斯曼1959年出生於美國馬薩諸塞州，現任賓夕法尼亞大學RNA創新研究所所長。

在此之前，兩位科學家已因此獲得了多項大獎，包括2022年美國科學突破獎（Breakthrough Prize）、2021年拉斯克基礎醫學研究獎（The Lasker Awards）、2023年蓋爾德納獎等。

mRNA疫苗是一種利用信使RNA（mRNA）的分子副本來產生免疫反應的疫苗。此類疫苗將編碼抗原的mRNA分子送入免疫細胞，免疫細胞使用設計好的mRNA作爲模板來構建通常由病原體（如病毒）或癌細胞產生的外來蛋白質。這些蛋白質分子刺激適應性免疫反應，教導身體識別並摧毀相應的病原體或癌細胞。

20世紀90年代末，卡裏科和韋斯曼在復印研究論文時偶然相遇，之後开始研究mRNA作爲一種潛在的治療方法。2005年，他們在《Suppression of RNA recognition by Toll-like receptors: the impact of nucleoside modification and the evolutionary origin of RNA》發表一項重要發現：mRNA可以被改變並有效地輸送到體內，以激活人體的保護性免疫系統。基於mRNA的疫苗引發了強大的免疫反應，包括攻擊以前從未遇到過的特定傳染病的高水平抗體。與其他疫苗不同，基於mRNA的疫苗任何時候都不需要注射活病毒或減毒病毒。這一發現對於推動mRNA的應用具有裏程碑意義。

當新冠疫情暴發時，卡裏科和韋斯曼實驗室工作的真正價值以最及時的方式顯現出來。基於mRNA研發COVID-19疫苗引起了廣泛關注，各公司致力於快速开發和部署疫苗以保護人們免受病毒感染。輝瑞/BioNTech和莫德納都利用Karik 和Weissman的技術來制造高效疫苗，以預防病毒引起的嚴重疾病和死亡。

評獎委員會在當天發布的新聞公報中說，兩位獲獎者的研究成果“從根本上改變了對mRNA如何與免疫系統相互作用的理解”，對於在新冠疫情期間开發有效的mRNA疫苗至關重要。在現代人類健康面臨威脅時，獲獎者的研究爲疫苗前所未有的开發速度做出了重要貢獻。

自1901年以來，諾貝爾基金會一直向那些“爲人類帶來最大利益”的突破性成就頒發獎項。獎項頒發給物理、化學、生理學或醫學、文學、和平和經濟學領域相關的獲獎者，目前，獲得諾貝爾獎的人不到1000人。

其中，諾貝爾生理學或醫學獎已頒發了113次(截至2022年)，其中1915年、1916年、1917年、1918年、1921年、1925年、1940年、1941年和1942年並未頒發。此前獲得過生理學或醫學獎的人只有225人，包括12名女性。

在抗擊新冠病毒中，mRNA疫苗功不可沒。但mRNA疫苗遠不止於在傳染病領域可以做出貢獻。

如與韋斯曼在復印機旁的一次偶然碰面中，卡裏科所說：“我是RNA科學家，我可以用mRNA造出一切。”

在腫瘤預防治療領域，mRNA也在制造“奇跡”中。

受人口老齡化以及癌症主要風險因素變化推動，全球癌症負擔不斷加重。國際癌症研究機構（IARC）發布的全球癌症2020年統計數據對全世界185個國家/地區36種癌症的發病和死亡進行估算，提供了全球癌症負擔的最新信息。據估計，2020年全球新發惡性腫瘤1930萬例（不計非黑色素瘤皮膚癌爲1810萬例），全球惡性腫瘤死亡病例約爲1000萬例（不計非黑色素瘤皮膚癌爲990萬例）。預計到2040年，全球癌症負擔將達到2840萬例，比2020年增加47%。

2020年全球惡性腫瘤發病第1位的是女性乳腺癌，約有230萬例新發病例，佔全部新發病例的11.7%，其次是肺癌（11.4%）、結直腸癌（10.0%）、前列腺癌（7.3%）和胃癌（5.6%）。肺癌仍然是惡性腫瘤死亡的主要原因，據估計2020年全球約有180萬例肺癌死亡病例，佔全部惡性腫瘤死亡病例的18%。

WHO最新發布的統計數據顯示，2020年中國新發癌症457萬人，佔全球23.7%；死亡人數300萬，約佔全球30%。中國癌症新發病例和死亡人數位列全球第一。

用於治療新型冠狀病毒mRNA疫苗加快了mRNA疫苗從實驗室到臨牀的應用，也讓mRNA技術走進大衆視野。CAS統計顯示，2019年底，在SARS-CoV-2疫情的刺激下，與mRNA療法相關的已發表文獻和專利申請在全球範圍內迅速增加。2020年後，論文發表數量呈快速增長趨勢，2021年增至3361篇，2022年增至近5000篇。2020 年之後，專利申請數量繼續呈上升趨勢，2021年達到382件，2022年預計將增加到510件。

1995年，在Conry等學者在文章《Characterization of a messenger RNA polynucleotide vaccine vector》中指出，肌肉注射編碼癌胚抗原的裸露RNA 可在小鼠體內引起抗原特異性抗體反應。一年之後，Boczkowski等人在《Dendritic cells pulsed with RNA are potent antigen-presenting cells in vitro and in vivo》中證明，將經mRNA轉染的樹突狀細胞注射到腫瘤小鼠體內可誘導T細胞免疫反應，並抑制腫瘤生長。這些發現爲探索mRNA在腫瘤治療領域應用的有效性和可行性奠定了基礎。

合成mRNA爲合成任何給定蛋白質、蛋白質片段或肽提供了模板，並適用於廣泛的藥物應用，包括不同形式的癌症免疫治療。由於能夠快速、大規模的良好生產規範級mRNA，mRNA不僅適用於現成的癌症疫苗，而且適用於個性化新抗原疫苗接種。

目前，根據Beck等學者的《mRNA therapeutics in cancer immunotherapy》一文，利用mRNA 進行腫瘤免疫治療包含多種策略，包括抗原呈遞（mRNA 疫苗將癌症抗原遞送至抗原呈遞細胞(APC)，以呈遞主要組織相容性復合物I 類和II 類），輔助功能（mRNA通過與APC表達的模式識別受體結合來刺激免疫激活），抗原受體（mRNA將嵌合抗原受體CAR) 和T細胞受體等抗原受體引入淋巴細胞），以及蛋白質生產（mRNA允許免疫調節蛋白的表達，包括Toll樣受體、趨化因子受體、共刺激配體、細胞因子、趨化因子和不同的單克隆抗體格式進入不同的細胞亞羣）。

王月丹表示，mRNA疫苗特別適合腫瘤疫苗开發，只需要在序列上改變，就可以生產針對不同腫瘤抗原合成不同疫苗，技術層面很容易實現。“mRNA疫苗在誘導T細胞應答中的優勢更明顯，因爲其可以在細胞，特別是APC內表達，更容易被MHC分子提呈，因此激活T細胞的效率和穩定性比目前的抗原肽疫苗都要好得多。”

盡管長期以來，不穩定性、先天免疫原性和體內遞送效率低下等問題都在限制mRNA疫苗在治療中的發展，經過研究人員30多年的不斷探索，目前基於mRNA平臺的癌症疫苗研究與應用已取得一些成就。

2023年1月，英國政府宣布與德國公司BioNTech合作，一同測試用於治療癌症和其他疾病的mRNA疫苗技術。這一項目的目標，是2030年前，在超過一萬名英國患者中开展個性化的mRNA療法試驗，該項目最早將會於今年秋季开始。

無獨有偶，2023年2月22日，莫德納與默沙東宣布，其腫瘤新抗原mRNA疫苗mRNA-4157，與PD-1抗體聯合輔助治療高危黑色素瘤，獲美國食品藥品監督管理局(FDA)的突破性療法認證，這是全球首個獲此認證的mRNA腫瘤疫苗。

用於治療癌症的mRNA疫苗技術在國內也取得了一定的發展。2023年3月，由北京立康生命公司自主研發的“LK101注射液”獲得國家藥監局藥品審評中心臨牀試驗默示許可，這是國內第一款獲批臨牀的個性化mRNA腫瘤疫苗。

目前，全球已有幾十項臨牀試驗與mRNA腫瘤疫苗有關。除了涉及黑色素瘤外，還包括胰腺癌、結直腸癌等，一些試驗與其他腫瘤免疫類藥物聯合使用。

王月丹指出：“目前mRNA疫苗技術已經十分成熟，只要在合成mRNA時改變核苷酸的序列就可以，就像計算機代碼改變其中的字符一樣簡單。既可以用於預防（比如WNT表位疫苗），也可以用於治療性疫苗，甚至類似的mRNA技術可以用於體內制備CAR-T細胞治療腫瘤。”

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