輝瑞向左、鹽野義向右：新冠口服藥怎么了？

來源丨21新健康（Healthnews21）原創作品

作者/季媛媛

  編輯/徐   旭

圖片/圖   蟲

近日的新冠口服藥市場形勢可以用“幾家歡喜幾家愁”來概括。

一方面，日本藥企鹽野義新冠口服藥S-217622在日本被暫緩批準，輝瑞新冠口服藥Paxlovid被指“專利侵權”；另一方面，國產新冠口服藥加速衝刺，君實生物已就藥學、藥理毒理學和藥物臨牀試驗等相關研究工作向國家藥品監督管理局藥品審評中心遞交新藥上市許可申請前溝通交流會議申請。此外科興制藥新冠小分子口服藥臨牀試驗注冊申請獲受理。

據西南證券統計，全球已有3款新冠口服藥上市，其中輝瑞的Paxlovid已在中國獲批上市；1款藥物提交NDA，10款藥物處於臨牀III期(包括老藥新用，其中3款藥物獲得緊急使用授權)。國內研發進展最快的分別爲處於III期臨牀的君實生物的VV116、真實生物的阿茲夫定和开拓藥業的普克魯胺。如今科興制藥加速入局，新冠口服藥市場再迎競爭者。 

日前，甫康藥業CEO沈孝坤對21世紀經濟報道記者表示，從2020年新冠肺炎疫情开始持續到現在，我們其實一直在不斷的在加快小分子藥物的研發。我們也希望國家加強小分子藥物的研發，這也是由於我們無法預知未來是否還會有新的變異株出現，甚至未來是否還會有更嚴重的致死率較高的病毒出現。

鹽野義被暫緩批準、輝瑞遭遇不斷 

據6月23日報道，日本厚生勞動省專門小組決定暫不判斷是否批準鹽野義制藥研發的新冠病毒口服藥S-217622，而是繼續審議。焦點在於是否適用5月新設的緊急批準制度，但由於意見不一，未能得出結論，僅稱“需要進一步謹慎討論”。專門小組將與最快7月召开的藥事小組會共同進行公开審議。

鹽野義公布的臨牀試驗中期階段結果顯示，每天服用1次藥物、服用5天的小組人員病毒量呈現減少。然而在頭痛、惡心等12種症狀的改善情況綜合評估中，與服用安慰劑的小組並無明顯區別。據日本厚生勞動省介紹，有參加者給予肯定稱“病毒量減少，（顯示傳播能力的）有效再生數有望降低”，另一方面也有嚴厲意見稱“未顯示臨牀症狀有所改善”。 

S-217622是有抑制病毒增殖作用的抗病毒藥物。鹽野義2月在日本申請批準，5月下旬申請適用緊急批準制度。日本政府已與鹽野義達成基本協議，若能獲批將採購100萬個療程。

據21世紀經濟報道記者了解，鹽野義制藥此款口服藥S-217622是一款3CL蛋白酶靶點的抗病毒藥物。所謂3CL蛋白酶（3C-likeprotease，3CLpro）是病毒自身編碼中剪切和加工RNA的主要蛋白酶。基於此，3CL蛋白酶抑制劑的作用機制爲：通過幹擾病毒自身的復制來達到消滅病毒的效果。 

根據其公布S-217622的 II/III期臨牀試驗IIa期部分數據顯示，服用低劑量S-217622的患者在第6天核酸檢測時，結果全部呈陰性（<0.8 Log10 ( TCID50/mL ) ）。服用高劑量S-217622的患者核酸檢測結果也比安慰劑對照組有更好表現。也是基於該數據，鹽野義制藥公司的口服藥被認爲服用5天之後的第6天檢測，100%的人身上的新冠病毒已經完全消失。

不過對此療效，有病毒學專家表示，把IIa期試驗中的核酸檢測結果全部呈陰性等同於“治愈率達100%”完全是個非常不科學且不負責任的說法；該試驗IIa期的主要臨牀終點即爲病毒滴度相比於基线的變化，即，關注病毒滴度是如何下降的，換言之，其試驗就是要持續到病毒滴度低於設定值（<0.8 Log10 ( TCID50/mL ) ）爲止，也就是“怎么都會出現100%陰性”的結果，因此“強調這個毫無意義”。  

同樣屬於3CL蛋白酶抑制劑，輝瑞在2021年公布的研究性新型COVID-19口服抗病毒候選藥物Paxlovid研究結果，中期分析顯示，該藥物將高危新冠患者住院和死亡風險降低了89%。這一數據甚至好於新冠中和抗體，顯著優於默沙東Molnupiravir。 

不過，近來輝瑞新冠口服藥Paxlovid也是遭遇不斷。

6月15日，輝瑞在官網發布公告，新冠口服藥Paxlovid一項名爲EPIC-SR的II/III期臨牀研究失敗。

EPIC-SR是一項評估針對未接種疫苗的成年人、具有一種或多種進展爲重症疾病風險因素的已接種疫苗成年人的研究。簡單來說，就是對於一般風險人羣的研究。雖然輝瑞一直在努力开拓更多的適應症，但遺憾的是多以失敗告終。

此外，關於Paxlovid的療效也开始不斷遭受質疑。4月份以來，不少媒體報道，一些使用過Paxlovid的患者在轉陰後“復陽”。近日，全球著名華人醫學科學家、70歲的艾滋病學家何大一服用輝瑞新冠口服藥治療出現“復陽”的經歷，更是引發全球關注。

與此同時，因涉嫌新冠口服藥專利侵權，輝瑞近日更是遭Enanta Pharmaceuticals公司起訴。Enanta公司指出，輝瑞在Paxlovid的制造設計中使用的抗病毒3CL蛋白酶抑制劑候選藥物，涉嫌故意侵犯Enanta公司的專利，尤其是EDP-235，Entanta公司早在2021年初就已經將其確定爲COVID-19研發項目的先導化合物。而輝瑞COVID-19抗病毒藥物Paxlovid的主要成分nirmatrelvir是一種SARS-CoV-23CL蛋白酶抑制劑。

此外，Enanta特別指出，其並不打算訴求輝瑞立刻停止Paxlovid的分銷或就相關事宜提起訴訟，因爲該公司認識到Paxlovid對於控制當前疫情的重要性。不過，Enanta也強調，輝瑞的侵權行爲已經並將持續損害Enanta的合法權利，因此Enanta完全有權獲得相應的賠償金，Enanta也正在爲輝瑞的故意侵權行爲和與此問題相關的其他經濟賠償尋求三倍損害賠償。目前，對此事件，輝瑞尚未給予任何回復。

國產小分子口服藥進展如何？

就在鹽野義和輝瑞3CL蛋白酶靶點的新冠口服藥連連受挫之際，國產小分子口服藥的研發在加速。

根據6月23日科興制藥發布的公告，公司與深圳安泰維生物醫藥有限公司合作开發的新冠小分子口服藥SHEN26膠囊臨牀試驗注冊申請獲得國家藥品監督管理局受理。

SHEN26是一款新型冠狀病毒聚合酶(RdRp)抑制劑，可以通過抑制病毒核酸合成達到抗病毒效果。臨牀前研究顯示，SHEN26在體內外都表現出顯著的抗SARSCoV-2作用，對新冠病毒及其變異株的抑制活性顯著，對原始株和已知重要變異株均表現出抗病毒活性；同時藥物機制明確，口服生物利用度好，在動物重復給藥上安全性好，無致突變風險，無脫靶效應。 

目前國內布局新冠口服藥的企業不斷增多，不過國內尚未有自主研發的新冠口服藥獲批上市。根據21世紀經濟報道記者梳理，國內布局新冠口服藥物的企業超過10家，包括君實生物、真實生物、开拓藥業、先聲藥業、前沿生物、衆生藥業、廣生堂藥業、歌禮制藥、雲頂新耀、科興制藥等，國產新冠口服藥市場將迎來白熱化的競爭。

其中進展較快的主要有君實生物、真實生物和开拓藥業。

據21世紀經濟報道記者了解，君實生物已就藥學、藥理毒理學和藥物臨牀試驗等相關研究工作向國家藥品監督管理局藥品審評中心遞交新藥上市許可申請前溝通交流會議申請。如經溝通交流，藥審中心認爲現有研究數據滿足藥品上市許可的技術要求，公司將提出VV116藥品上市許可申請，即按照藥品注冊申報資料要求向藥審中心提交VV116相關研究資料。

开拓藥業方面對21世紀經濟報道記者表示，對於普克魯胺的上市進展，目前正與中國、美國和其他國家和地區的監管機構關於緊急用藥EUA許可溝通正在進行中。 

目前全球在研新冠口服藥作用機制方面，除了以輝瑞爲代表的3CL蛋白酶靶點外，另外就是以默沙東Molnupiravir爲代表的RdRp抑制劑，全球共有9個在研的新冠口服RdRp抑制劑中1個已經上市，3個處於三期臨牀階段。除了這兩個成功的靶點機制外，國內還有雄激素受體（AR）拮抗劑這個作用機制，其中代表是开拓藥業的普克魯胺。

目前疫情尚未完全終結，國內還需要有自主知識產權並且安全性和有效性高的新冠口服藥。