揭祕！誰成就了阿爾茨海默新藥Lecanemab？一場醫生、科學家、投資者30余年的接力賽
當衛材/渤健的阿爾茨海默病新藥Lecanemab獲FDA全面批準的消息傳來，除了對其光輝一幕的贊美，更不能忘記登上這座高山的那羣幕後英雄。
7月6日，等待數月的好消息終於傳來，衛材/渤健聯合开發的Lecanemab（以下簡稱“L藥”）用於治療阿爾茨海默病（AD）的加速批準已成功轉爲完全批準。二十年來，這是首款獲FDA完全批準的阿爾茨海默新療法。
攻克阿爾茨海默病領域這塊骨頭有多難啃，曾經羅氏的折戟，禮來和衛材的屢次落敗，阿斯利康、GSK和BMS曾在這方面的“退卻”，足以見得。但敗和難，是勝的起點，至少已經有L藥在極力證明。站在AD治療的領域這無疑是一款裏程碑式的新藥。
但在見證歷史的時刻，不要忘記了是誰成就了這款藥。在L藥研發接力賽上，如果錯失一個堅持者，或者一個機會，也就不可能有它引領阿爾茨海默病藥物走到臺前的今天。而不管是L藥還是曾經的Aducanumab，從早期研究到成藥，到上市，都是衆人拾柴的結果。
沒有Lars Lannfelt，也就沒有Lecanemab
Lecanemab的前三個英文字母，來源於Lannfelt-Eisai（衛材）-Collaboration的三個首字母。
如果沒有這位名叫Lars Lannfelt的內科醫生，沒有他與瑞典生物化學家 Pr Gellerfors 創立的BioArctic公司，那便沒有L藥，更不用提如今這振奮人心的一幕。
上個世紀80年代初，在瑞士斯德哥爾摩某醫院的地下實驗室裏，Pr Gellerfors第一次見到了Lars Lannfelt。Pr剛從美國做了兩年客座研究員回來，並帶回了一本《分子克隆:實驗室手冊》。這本書現在已成爲分子生物學的經典著作，但在當時，裏面提到的“克隆基因”和“發現突變”等概念，幾乎是全新的。雖然常年在醫院工作，Lannfelt卻對這些一無所知。對此，他感到震撼，也是從那時候开始，他與Pr試圖一起繪制間歇性卟啉症(一種遺傳性疾病)背後的遺傳學和生物化學圖譜，並決定深扎實驗室，研究罕見早發性疾病。
他們探索的开始，爲後面合作創立Bioarctic和研發L藥的故事，書寫了序言。
在實驗室裏一起工作了多年之後，Pr進入制藥行業，而Lannfelt开始在卡羅林斯卡醫學院的本特·溫布萊德實驗室工作，該實驗室以研究阿爾茨海默病而出名。不久之後，Lannfelt得知在瑞典北部，有許多人在較年輕的時候便患有該疾病。其中一個含11個成員的家庭，他們在平均年齡57歲時便患病。基於在實驗室多年對疾病背後突變的鑽研，他決定對此展开調查研究。
1992年，Lannfelt先是發現了“瑞典突變”，這種突變使澱粉樣蛋白聚集形成聚集體（即斑塊），這在患者身上被清楚地觀察到，當時瑞典很多一流的科學出版物均刊登了這項發現，但彼時的Lannfelt錯失了申請專利的機會。
不過，這並不是L藥的开端，真正的开始，源自1999年，Lannfel研究小組發現並命名的一種“北極突變”。這種突變導致澱粉樣蛋白錯誤折疊並呈現出不同的形式，後也會發生聚集。彼時科學家的注意力都在“斑塊”這一原因上，但澱粉樣蛋白有多種形式，如從微小的可溶蛋白質碎片到患者大腦中雜亂的大斑塊。Lannfelt則堅持認爲，大腦中可溶性形式澱粉樣蛋白的堆積是真正的病因，Lannfelt團隊將其稱爲“原纖維”。隨後，Lannfelt欲對其進行專利申請。
不過，由於經驗尚缺，Lannfelt花了數月的精力去修改專利申請。所幸在同期，原夥伴Pr離开了HemeBiotech公司，並同樣看好Lannfelt發現的靶分子潛力，兩者新的夥伴關系正式开始，後找到了專業的專利顧問，解決了申請專利的問題。
2001年，“北極突變”這一發現被刊登發表。至此，澱粉樣蛋白-低聚物/原纖維這個治療阿爾茨海默病的靶點，注定要在史上留名。
但起初，推進研究需要錢。21世紀初，IT行業股市的大崩盤波及到生物技術，某段時間裏尋求外部資本甚至如天方夜譚。第一批專利發票被塞進Lannfelt和Pr的家庭財務中，由於發票金額太大，只能設法延期付款。
“沒有人想在我們身上投資一分錢。”Pr曾道出了最初的窘迫，“爲了解決問題，我們決定尋找一家可以提供資金幫助的公司。”
那時候，Lannfelt和Pr看到了同樣在阿爾茨海默領域傾心研究的日本衛材，與其合作之心十分強烈。2003年6月，當在衛材的研究人員面前作出演講後，Lannfelt和Pr原以爲會很久才會收到結果，但誰曾想，就在會面第2天，衛材來電：“您們是否愿意來東京詳談？”
也就是在與衛材逐步接洽的那一年，2003年，Lannfelt和Pr共同成了Bioarctic公司，2005與衛材正式开發針對澱粉樣蛋白原纖維的抗體。2006年，Pr成爲全職CEO，Bioarctic聘請了首批研究人員。
一拍即合，“L藥”背後的衛材18年
2005年，衛材與BioArctic的命運正式交織在了一起。
衛材的首席執行官Haruo Naito亦是雙方合作中的“關鍵先生”。他在制藥行業工作了幾十年，關注阿爾茨海默病的研究時間不亞於BioArctic的兩位創始人，並與阿爾茨海默病藥物研發做了多年鬥爭。
算起來，衛材從1983年首次進入阿爾茨海默病領域，至今在這條路上已跑了40年。第一次取得突破是於1997年成功开發了Aricept，作爲阿爾茨海默病的標準療法，能夠暫時改善認知功能的對症療法，但其無法從疾病本身成因方面治療，且可用藥期間較短。
Haruo Naito並不放棄，曾將爲阿爾茨海默病患者提出一種新的治療方法作爲衛材的首要任務。此後多年來，衛材一直致力於研發下一代阿爾茨海默病藥物。而BioArctic拋出的橄欖枝迅速吸引了Haruo Naito。
“當時BioArctic最吸引我們的便是澱粉樣蛋白的發現，特別是原纖維，當時沒人知道。”借此，他激動地看到了一種可能性，並由衷感嘆“我們可以把這種神奇的藥物作爲一種治療阿爾茨海默病的新藥物提出來了。”
很快，雙方一拍即合，BioArctic和衛材在2005年就阿爾茨海默病的疾病修飾治療進行了研究合作。也是在同一年，BioArctic候選藥物mAb158（mAb158是BAN2401/lecanemab的小鼠前體類抗體）在瑞典烏普薩拉大學分離。
這只是雙方合作的开始。2007年，BioArctic和衛材就抗體BAN2005作爲阿爾茨海默病疾病修飾治療的許可協議籤訂了許可協議，與此同時提交了關於抗體BAN2401的專利申請；2008年，BioArctic和衛材就BAN2401的後備抗體進行了第二次研究合作；2013年，衛材在美國啓動了一項關於候選藥物BAN2401的臨牀2b期研究，並在日本开始了備份臨牀开發；2014年，BAN2401在阿爾茨海默病中的臨牀开發在歐洲开始。
而衛材和渤健的緣分也始於2014年，雙方就BAN2401在阿爾茨海默病中的持續开發和商業化達成協議，這也爲三年後加大合作埋下了伏筆。
研發仍在緊鑼密鼓推進。2015年，BioArctic和衛材加大了合作力度，籤訂了關於BAN2401備份的許可協議，BAN2401的後續項目，以及關於阿爾茨海默病新疾病修飾療法的第三項研究合作協議。
在衛材的助推下，BAN2401也开始陸續摘得果實。2017年，BAN2401的專利在美國獲得授權；2018年，早期阿爾茨海默病的BAN2401 2b期臨牀研究結果較爲優異；2019年BAN2401在早期阿爾茨海默病患者中的3期研究啓動，BioArctic與衛材發起了一項進一步研究合作。
直到2020年，BAN2401有了一個新名字，被賦予國際非專利名稱lecanemab，前三個字母便取自於BioArctic創始人Lannfelt -衛材（Eisai）- Collaboration首字母。
更大的進展則來自於2021年，FDA授予L藥在阿爾茨海默病中的突破性療法和快速通道指定。衛材开始向FDA提交申請，以加速途徑批準L藥在早期阿爾茨海默病中的市場批準。
衛材較爲豐富的經驗助力了L藥在後續开發和商業化。Thomas D. Fagan Jr.於2022年7月任命爲美國阿爾茨海默病商業化副總裁，負責領導公司阿爾茨海默病業務在美國商業化战略的制定和實施，同時加速團隊的成長和擴張。衛材副總裁Alex Scott也是一個關鍵人物。其父母因患上阿爾茨海默病而離世，他長期關注於阿爾茨海默病藥物的研發，並致力於將藥物推上市。
而今，L藥正式上市，成爲了20年來首款獲得FDA完全批準的阿爾茨海默病新藥。
不過，關於阿爾茨海默病新藥的研發還遠未結束。即使澱粉樣蛋白的堆積是阿爾茨海默病的第一個跡象，也有其他目標需要解決，比如在患者大腦中堆積的被稱爲tau的蛋白糾結。而今，衛材已在測試將L藥與一種針對tau的藥物相結合。
A藥背後“關鍵先生”們
除了L藥，渤健和衛材還合作推出了AD領域的裏程碑新藥Aducanumab（以下簡稱“A藥”）。盡管該藥有爭議，但不可否認它曾是自2003年以來FDA批準的首個治療AD的新療法，也是首個針對該疾病明確病理機制，減少AD患者大腦中的澱粉樣蛋白斑塊的治療方法。
A藥的研發歷程比L藥更加曲折，因而涉及的關鍵人物更多。
Roger M. Nitsch、Christoph Hock和Jan Grimm共同創辦了Neurimmune Therapeutics，確定了研究思路和技術路线，最終成功篩選出抗體NI-101，這便是A藥的“雛形”。
在Neurimmune創立初期，最需要資金的時候，Karsten Henco投了500萬美元的種子基金。
而能將A藥推向臨牀及之後的關鍵源於一起與渤健的合作，給合作牽线搭橋的是渤健當時的首席醫療官以及主管神經病學研發部門的高級副總裁Alfred Sandrock。
在抗體NI-101更早前，還有Dale Schenk對AD免疫治療的研究，他啓動了AN-1792的研究，這一研究是A藥的“源頭”。
故事最早要追溯到1995年。第一個出場的人是Dale Schenk，他當時正在美國加州的Athena Neurosciences公司當神經生物學部的主任。
當時AD新藥开發的主流方向是尋找抑制澱粉樣蛋白產生的化合物。Schenk提出了相反的研究思路：激發患者清除多余澱粉樣蛋白的抗體。這個想法一提出便被大家認爲不可能，在Schenk的堅持下，被放到了待做試驗清單的最後一項——第30項。後來隨着該實驗的成功，AD免疫治療的研究時代也开啓了。
2000年前後，Elan Pharmaceuticals（1996年了收購Athena）啓動了AN-1792的臨牀試驗。並在次年9月开始AN-1792的2期臨牀試驗。在此期間，Schenk還因此獲得了2001年的Potamkin獎（由美國神經病學學會頒發，授予在腦退行性疾病研究領域中做出卓越貢獻的學者）。
之後因安全性時間激增，Elan於2002年3月宣布永久暫停AN-1792的臨牀試驗。
研發的企業放棄了，但承接AN-1792臨牀的PI們卻堅持了下來。故事的主角也隨之變成了Roger M. Nitsch和Christoph Hock，他們兩人當時在瑞士蘇黎世大學精神科醫院分別擔任精神病學研究部主任、主任醫師，而該醫院承接了AN-1792多中心臨牀的部分。
Nitsch和Hock在患者免疫AN-1792一年後又進行了下一步研究，結果顯著。2003年Nitsch在神經科學頂級期刊《Neuron》上發表相關文章，重燃起大家對AD抗體的研發熱情，Nitsch也因而獲得了2004年的Potamkin獎。
文章發表後Schenk的團隊重返，先進一步明確了免疫AN-1792後產生的靶向A抗體的抗原表位。Nitsch選擇了獨闢蹊徑。並找到當時在美國Rinat Neuroscience當AD研發主管的Jan Grimm幫忙，他在AD的單抗研發方面很有經驗，輝瑞後來AD研發管线裏的Ponezumab就是在他手下开發出來的。
最終他們有了在當時還是“非主流”但成熟的技術實現路线，並且篩選出了初步看着理想的抗體。之後三人在Karsten Henco的建議下，創立了Neurimmune Therapeutics。
Henco是EVOTEC BioSystems的創始人，在Neurimmune創立初期提供了種子資金。Nitsch與Henco的緣分在於，之前Nitsch與後者的公司合作注冊了一家叫EVOTEC Neurosciences Gmbh的公司，這家公司主要致力於尋找AD的診治方法，並尋求與制藥公司的合作。
Nitsch對藥物开發有清晰的認識，他認爲开發藥物並不簡單，必須尋找制藥公司的合作。而此時A藥的關鍵人物也跟隨一個人、一筆交易發生了變化。
當時渤健正在爲近乎“枯竭”的研發管线而焦急，2004年Biogen Idec爲了拓展合作在蘇黎世成立了全球總部，地點正好在Nitsch他們所在的小城。天時地利有了，只欠牽线搭橋的人。
現今被行業尊稱爲全球神經科學領域思想領袖的Alfred Sandrock就是這個關鍵人物，他當時是渤健的首席醫療官以及主管神經病學研發部門的高級副總裁。而他與Nitsch是“老相識”，當時兩人都還在學術界，Nitsch在哈佛大學麻省總醫院和MIT當博士，而Sandrock在哈佛大學麻省總醫院當助理教授。
2007年11月，Nitsch和渤健達成最終合作，由Sandrock監督治療A藥的开發。之後的故事便不再贅述。
值得關注的是，A藥背後的“關鍵先生”們如今也在自己的徵程上繼續發光發熱。
Sandrock在渤健工作了20多年後，去了一家叫Voyager Therapeutics的公司，並被任命爲首席執行官。Voyager專注於开發神經系統疾病AAV療法。
而Roger M. Nitsch、Christoph Hock和Jan Grimm三人分別擔任Neurimmune公司的CEO、CMO、CSO。
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