CAR-T療法困在圍城裏：國內第三款重磅獲批，百萬一針的抗癌藥苦於支付難

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時隔近兩年，國內迎來又一款CAR-T細胞療法。

日前，由信達生物（01801.HK）與馴鹿生物共同开發及商業化的細胞免疫治療產品伊基奧侖賽注射液（商品名：福可蘇）獲得國家藥監局批準上市，用於治療復發或難治性多發性骨髓瘤（R/R MM）成人患者，既往經過至少3线治療後進展（至少使用過一種蛋白酶體抑制劑及免疫調節劑）。

這是國內第三款獲批的CAR-T細胞療法,也是國內獲批的首款BCMA（B細胞成熟抗原）靶向CAR-T細胞療法。2021年6月和2021年9月，中國分別批準了復星醫藥（600196.SH，02196.HK）合營公司復星凱特的阿基侖賽注射液（商品名：奕凱達）和藥明巨諾（02126.HK）的瑞基奧侖賽注射液（商品名：倍諾達）上市，兩者針對的靶點都是CD-19，適應症爲淋巴瘤。

“福可蘇是一款完全意義上本土發展的產品，因此它的獲批很具有意義。”翊博生物CTO（首席技術官）程鏵對時代財經評價道。

近年來，細胞與基因治療（CGT）逐漸成爲醫藥產業發展的重要方向，也是繼小分子、大分子靶向療法之後的新一代精準療法，而免疫細胞是最熱的細分賽道。其中，CAR-T細胞療法表現最爲活躍，其在臨牀應用方面屢屢獲得重大突破，已經成爲CGT領域最閃亮的明星。

盡管CAR-T細胞療法優勢顯著，且擁有廣闊的應用前景，但其商業化仍面臨巨大挑战。截至目前，全球共有9款CAR-T細胞療法獲批，但仍未誕生一款真正的“重磅炸彈”。無論是CAR-T細胞療法，還是整個CGT領域，當下仍然面臨諸如技術如何從個性化向通用型轉化、成本如何降低、藥企如何融到錢、支付方式如何更惠及患者等現實問題。

多重壓力下，誰又愿意爲國產CAR-T項目賭未來？

福可蘇搶“頭柱香”

CAR-T的全稱爲Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，即嵌合抗原受體T細胞免疫療法，是一種用經特殊轉化的T-細胞來更具體地以癌細胞爲靶向的新免疫療法。目前，它仍是一項基於細胞的個性化技術，爲制造CAR-T細胞，需要將在實驗室收集的T細胞進行基因處理，使得T細胞能夠識別癌細胞表面的抗原（或標記），並激活T細胞殺死這些癌細胞的能力。最終將CAR-T細胞重新注入患者體內，以識別和消滅癌症。

福可蘇由馴鹿生物和信達生物共同研發。馴鹿生物創立於2017年，總部位於南京生物醫藥谷園區，是一家專注於血液腫瘤細胞類藥物和抗體藥物开發的生物技術公司。目前擁有10余個开發管线產品，主要聚焦血液腫瘤的自體及通用CAR-T產品开發，福可蘇是其首款上市產品。

馴鹿生物告訴時代財經，作爲一款針對BCMA靶點、治療骨髓瘤的CAR-T細胞療法，福可蘇與人骨髓瘤細胞BCMA抗原結合緊密，可使多线治療失敗的復發和難治性多發性骨髓瘤患者達到快速、深度、持久的緩解，又因福可蘇的全人源化的抗體結構，其宿主抗CAR的免疫原性也較低和使CAR-T細胞在患者體內實現持久存續。

福可蘇的獲批是基於1/2期注冊性臨牀試驗（FUMANBA-1）臨牀研究數據。這是一項評估福可蘇治療復發/難治性多發性骨髓瘤患者的中國多中心I/II期注冊臨牀試驗，入組了既往至少經歷過3线及以上治療（包含蛋白酶體抑制劑和免疫調節劑爲基礎的化療方案）且末线進展的103例復發/難治性多發性骨髓瘤成人患者，主要研究終點爲總緩解率（ORR），中位隨訪時間爲13.8個月。

2023年美國臨牀腫瘤學會（ASCO）年會上更新的數據結果顯示，療效性方面，在這103例受試者中，101例療效可評估的受試者的總緩解率達到96%。其中，12例既往接受過CAR-T治療的多發性骨髓瘤受試者中，9例獲得緩解；89例未接受過既往CAR-T治療的受試者中，嚴格意義的完全緩解/完全緩解（sCR/CR）率更是達到78.7%。

關於安全性，這103例受試者中，僅有1例受試者出現≥3級的細胞因子釋放綜合徵（CRS），2例受試者出現1-2級免疫效應細胞相關神經毒性綜合徵（ICANS），且在治療之後，以上受試者的細胞因子釋放綜合徵和1-2級免疫效應細胞相關神經毒性綜合徵均得到了緩解。

“福可蘇通過靶向BCMA發揮作用，有助於體內精準識別骨髓瘤細胞，同時發揮CAR-T細胞顛覆性雙機制，即打破腫瘤免疫耐受，快速清除骨髓瘤細胞，並有效改善免疫監視，作爲‘活的藥物’，給復發難治性骨髓瘤患者新的選擇。”馴鹿生物對時代財經表示。

2017年，美國食品藥品監督管理局（FDA）批準了全球第一款CAR-T細胞療法Kymriah上市，至今全球共有9款CAR-T細胞療法獲批。其中，美國FDA已批準6款，國內已批準3款。與福可蘇靶點相同、適應症相同的包括百時美施貴寶（BMY.US）和藍鳥聯合开發的Abecma，以及傳奇生物（LEGN.US）的西達基奧侖賽（商品名：Carvykti）。

在今年6月ASCO期間，傳奇生物公布了西達基奧侖賽最新的3期臨牀研究數據。結果顯示，在中位隨訪16個月時，與標準治療方案（SOC）相比，西達基奧侖賽降低了既往接受過1-3线治療且來那度胺耐藥的多發性骨瘤成人患者74%的疾病進展或死亡風險。

西達基奧侖賽是中國首個獲美國FDA批準的細胞治療產品。2022年2月底，西達基奧侖賽通過美國FDA批準上市，成爲中國創新藥“出海”的裏程碑事件，隨後又相繼在歐盟和日本獲批上市。目前，傳奇生物正在申請西達基奧侖賽國內上市。2023年1月，國家藥監局藥品審評中心信息顯示，西達基奧侖賽已被納入優先審評審批程序。

定價普遍超百萬

目前，馴鹿生物暫未公布福可蘇的定價。馴鹿生物告訴時代財經，CAR-T產品的定價主要根據價值、療效、成本、運營，以及患者的可及性等各項因素制定，同時還要顧及前期高昂的研發投入。

生產成本高，疊加研發投入大，CAR-T細胞療法的費用始終居高不下。

在目前已獲批的CAR-T產品中，諾華制藥（NVS.US）的Kymriah最爲昂貴，定價高達47.5萬美元/針（約合人民幣342萬元）。國內已經獲批的兩款CAR-T細胞療法，包括復星凱特的奕凱達和藥明巨諾的倍諾達，定價則均在120萬元左右。

“具體來講，像奕凱達的定價，我們做了很多分析。作爲一家商業公司，賣產品一定不能做一個虧一個，因此要保證產品有一定利潤。同時，要考慮藥物經濟學規律、患者的可及性、支付能力，以及要與其他的CAR-T產品對比，綜合考慮後，得出一個數字。”星奕昂生物創始人、前復星凱特CEO王立羣博士告訴時代財經。

但對於普通患者來說，百萬元的價格仍然是一個難以逾越的障礙。根據Nature Reviews Drug Discovery的調查顯示，有65%的患者表示，CAR-T產品昂貴的價格是其無法接受細胞療法最大的障礙，超過是否滿足指徵和疾病進展情況。

而在國內，由於定價過高，上述兩款CAR-T產品尚未被納入國家醫保，普及率仍然很低。

“現在的價格與國家醫保局期望的價格相差太大了，我們產品的價格是100多萬元，但是進入國家醫保的邊界是20萬~30萬元。”王立羣對時代財經表示，“除非成本的降低有質的突破，否則談國家醫保都是空話。”

在醫保支付短期內無法覆蓋的情況下，CAR-T細胞療法的支付亟需拓展創新支付的模式。在這方面，藥企和社會各界人士也在積極探索更多元的支付方式，包括商業保險、專項救助、患者組織援助等，以增加患者獲得藥物的可及性。

從商業保險角度，目前，復星凱特和藥明巨諾都已經和包括平安健康、鎂信健康等在內的多家商保公司達成战略合作。此外，部分城市惠民保也有覆蓋CAR-T產品，以提高藥物可及性。

以“滬惠保”爲例。據《中國銀行保險報》報道，宸汐健康數據顯示，在“滬惠保”生效後一個月內，宸汐健康理賠團隊協助保險公司完成了兩例CAR-T特藥理賠，累計賠付100萬元。截至今年年初，2022版“滬惠保”已經有20余件CAR-T細胞療法的理賠案件。

馴鹿生物並未向時代財經透露具體的定價策略，僅表示，福可蘇在國內的商業布局將圍繞核心的骨髓瘤治療經驗豐富的大中心進行。在支付方式上，除了積極響應醫保政策以外，還會積極探索患者援助、商業保險、城市惠民險等創新支付模式合作，“爭取給患者以最大的福利，最大程度達到患者可及”。

遭遇融資難瓶頸

根據西南證券研報，Cancer Research Institute數據顯示，截至2022年6月1日，全球已有2756條在研細胞治療管线。另據弗若斯特沙利文預測，按銷售價值計，全球CAR-T市場規模已從2017年的0.1億美元增至2020年的11億美元，預計2023年全球CAR-T細胞療法市場銷售價值達218億美元。在中國，CAR-T細胞藥物上市尚處於起步階段，據弗若斯特沙利文預測，2021年中國CAR-T療法市場規模爲2億元，預計2030年上述市場規模將增至289億元。

盡管市場空間廣闊，但在國內，百萬元售價在降低藥物對患者的可及性的同時，也給CAR-T細胞療法的商業化前景打上問號。西南證券研報指出，由於安全性問題、治療費用高昂、產能擴增受限等，CAR-T細胞療法的商業化仍面臨巨大挑战。

藥明巨諾2022年財報顯示，2022年，瑞基奧侖賽共开具了165張處方，爲r/r LBCL患者完成了141例的回輸。其銷售开支爲1.91億元，但營收僅爲1.46億元。藥明巨諾對此解釋稱，系員工成本增加，以及2022年全面开展商業活動以全力支持倍諾達的商業化，令業務推廣費增加。

另據復星凱特CEO黃海在3月底舉行的第七屆中國醫藥創新和投資大會上透露，阿基侖賽目前已治療超400名患者。

“一個產品如果上市了仍然持續在虧損，資本會不會投錢，投資力度又會有多大？如果資本市場疲軟，產品研發進度會緩慢，產品研發進度緩慢，產業的上下遊就更得不到發展。”在今年4月舉行的博鰲亞洲論壇健康產業國際論壇分論壇“細胞基因治療與產業化發展”上，永泰生物（06978.HK）創始人、執行董事、CEO王歈坦言道。

多位受訪業內人士告訴時代財經，在醫藥行業寒冬的大背景下，融資難已經成爲制約CAR-T細胞療法乃至整個CGT領域發展的瓶頸之一。

一組數據可以佐證。根據醫藥魔方PharmaInvest數據庫，2021年第一季度，全球細胞療法領域涉及融資約60起（包括IPO融資），總融資金額超73億美元，其中國內超20億美元，國外超53億美元。另根據藥明康德內容部不完全統計，在細胞和基因療法領域，2023年第一季度有33家公司完成投融資活動，總計融資超過12億美元。其中，兩家致力於CAR-T療法的公司CARGO Therapeutics公司和Synthekine公司分別完成2億美元和1億美元的融資，已經排在一季度行業內的前列。

“整個醫藥大環境的融資都困難，細胞與基因療法這條賽道也不例外。在早期階段，針對細胞治療產品的投資還比較多，但截至目前，國內僅有三款CAR-T治療產品上市，與此前大量的投融資相比，僅三款獲批且不如預期的商業化成果，未必能夠達到投資人的期望，這種反差也是明顯的。”王立羣告訴時代財經，就當下的產品而言，在商業化上，質的突破是微乎其微的。而新一代技術的發展不確定性更強，花費的時間更爲冗長，這與一些投資機構的邏輯相違背，從而導致投資機構未必愿意嘗試風險更大的創新。

隨着醫藥投資告別過去非理性的“狂熱模式”，創新藥企在產品競爭力上能不能打，是決定其能否成功吸引到投資的關鍵。

今年4月，傳奇生物的西達基奧侖賽3期CARTITUDE-4臨牀試驗數據顯示，其在多發性骨髓瘤患者中的療效遠高於預期，可降低74%疾病進展或死亡風險。這一消息瞬間點燃了資本市場的情緒，傳奇生物股價隨即暴漲，總市值迅速突破百億美元大關。此後，傳奇生物股價節節攀升，並在短短兩個月內融資超過7億美元。

馴鹿生物也在今年1月完成約5億元的C+輪融資。成立至今，馴鹿生物共進行6輪融資，背後的投資團隊陣容強大，其中不乏高瓴創投、鼎暉百孚、建銀國際、基石資本、倚鋒資本等明星機構的身影。目前，馴鹿生物已經進入上市輔導階段，擬衝刺科創板IPO。

技術突破難題待解

要突破商業化困局，解決CAR-T細胞療法的成本痼疾是關鍵一步。降本增效已經成爲業內共識。

上遊原材料的國產替代是降低成本的方法之一。CAR-T產品的原材料包括細胞培養基、病毒載體、脂粒等，這些原料目前大多需要從美國或者歐洲進口，如果能實現原材料和生產設備的國產替代，就能在一定程度上降低成本。

深研生物聯合創始人兼CEO馬墨告訴時代財經，在生產環節，很多進口物料是可以通過國產替代來節約成本的。比如細胞治療中所需要的病毒載體，它是原來材料成本中最高的物料，實現國產替代之後，能將其成本降低至原來的90%以下。

“在降低成本上，目前也有一些硬件設備，如細胞隔離器，能夠使得CAR-T產品在工藝生產方面更爲優化。也就是說，這類細胞隔離器能夠提升效率、降低成本，但這類硬件設備價格也是高昂的，如果一個實驗室放置幾臺，能夠擴大產能，但成本的降低不會達到產品一半的那么高。”程鏵對時代財經表示。

不過，在王立羣看來，物料、輔料、試劑、培養基等並非CAR-T產品生產成本的大頭，而且能不能被替換既要滿足臨牀的需求，又要符合國家藥監局的監管要求，這其實又要花一筆費用。因此，依靠國產替代降低成本的方法，實際作用很小。

“CAR-T細胞療法的成本降低要依靠的是質的飛躍。如果120萬元通過國產化降低10萬元或者20萬元，其意義是不大的。最重要的仍然是技術的革新，只有技術創新了，才可能有更爲尖銳的變化。”王立羣對時代財經說。

西南證券研報指出，CAR-T是合抗原受體（CAR）修飾的T細胞，可以HLA依賴方式清除靶細胞，其制備過程主要包括分離、激活、轉導、擴增。CAR-T療法中，CAR結構的設計是關鍵。

從技術角度縱深看整個CAR-T細胞療法的發展，目前已經迭代至第五代。第一代CAR分子中因爲沒有輔助T細胞功能的共刺激信號，CAR-T細胞的激活、擴增和長期存續均較差，造成短期和長期的藥效和療效欠佳，難以成藥。而主流的第二代CAR分子結構中增加了提供共刺激信號的元件，從而大幅改善了T細胞的擴增和存續能力，使藥效和療效獲得顯著提升。

目前市面上的所有CAR-T產品均爲第二代CAR-T，第三、四、五代CAR-T細胞療法尚處於研發階段。

馴鹿生物告訴時代財經，不同於傳統生物制品，自體CAR-T產品單批次僅針對1人進行制備，起始原材料（即單採血）來自患者自身，不同的患者細胞差異很大。而目前市場主流CAR-T產品工藝主要分爲三個階段，質粒、病毒載體、CAR-T細胞，涉及幾十道生產工序以及上百個中間控制，尤其以病毒載體工藝、CAR-T細胞生產工藝最爲復雜。

高度個性化定制的特點，決定了自體CAR-T產品無法實現規模化生產，由此帶來的另一個挑战是，產品難以通過擴大生產來降低成本。在這種情況下，越來越多創新藥企开始研發異體通用型細胞療法，探索CAR-T規模化生產的可能性。

異體通用型CAR-T產品的生產步驟和自體CAR-T產品類似，只是T細胞的供者從患者變成了經過篩選的健康捐贈者。自體CAR-T產品生產完成後，只能回輸給患者本人，而異體通用型CAR-T產品一次生產可以制備出成百甚至上千份的CAR-T藥物，凍存起來隨取隨用，可以回輸給成百上千名患者，生產成本由此大幅度降低。

“可以想象，如果一個藥廠只能同時生產幾個人的藥物，這款藥物的成本會有多高；如果能提高生產效率，相關的成本被分攤，成本會有非常可觀的降低。”馬墨對時代財經說，但目前這個行業尚處於發展的早期階段，很難形成規模化生產。

另外，雖然CAR-T細胞療法在血液瘤治療中取得了突破性的進展，但從已公开的CAR-T對實體瘤的治療案例來看，大多數還處於早期臨牀階段，樣本量較少，臨牀療效比較有限。而實體瘤病例數約佔所有腫瘤的90%，尚未被滿足的醫療需求巨大。

從目前的情況來看，現有的技術革新程度顯然尚不能支持CAR-T細胞療法向通用型產品和實體瘤治療轉變。

“CAR-T發展至今仍舊是一個自體細胞的產品，如果能夠开發出通用型產品，從有限的靶點中拓展出適應症，或是進一步向實體瘤治療方向發展，可以想象，它的市場前景是非常好的。”王立羣對時代財經表示，“但到目前爲止，全世界還沒有人做成功，還只是一個目標。”

“盡管在CAR-T乃至整個細胞與基因治療行業面臨着很多問題，但鼓勵創新、找到真正好的靶點，做出非常具有原創性的產品，最終惠及患者是行業需要走的方向。”程鏵對時代財經稱。