5500萬癡呆症患者等新藥，羅氏阿爾茨海默病藥物屢战屢敗，美國FDA僅批7款

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瑞士制藥巨頭羅氏（RHHBY.PINK）二度折戟阿爾茨海默病（Alzheimer's Disease，AD）。

瑞士當地時間11月14日，羅氏宣布，其在研的阿爾茨海默病藥物甘特尼單抗（Gantenerumab）三期臨牀研究失敗。研究結果顯示，兩項III期研究，即GRADUATE 1和GRADUATE 2均沒有達到減緩臨牀衰退的主要終點，且-澱粉樣蛋白的去除水平低於預期。

羅氏在公告中表示，這一消息非常令人失望。與安慰劑相比，GRADUATE 1和GRADUATE 2分別讓認知功能下降的速度減緩了8% 和6%，但不足以滿足在1965名早期阿爾茨海默病患者中進行的兩項研究的主要目標。研究的詳細結果將在11月30日在阿爾茨海默病臨牀試驗（CTAD）會議上公布。

羅氏並未公布後續針對阿爾茨海默病相關藥物的具體研究計劃。就阿爾茨海默病藥物後續規劃及進展情況，時代財經發送採訪郵件至羅氏官方郵箱，截至發稿時，暫無回復。

創新藥研發本是九死一生，對阿爾茨海默病藥物來說更是如此。新藥研發從業者韓文（化名）對時代財經表示，阿爾茨海默病的疾病機理比較復雜，因此相關藥物研發是非常困難的。此外，阿爾茨海默病還是一個退行性疾病，也就是說，伴隨着患病時間的增加，患者的疾病會不斷地惡化。因此，受患者病情變化的影響，阿爾茨海默病藥物研究的時間成本、投入成本是巨大的。

而現階段面臨的問題是，該疾病藥物鮮少，但全球癡呆症患者人數已經超過5500萬。

羅氏二次折戟

阿爾茨海默病，俗稱早老性癡呆、老年性癡呆，是癡呆症中最常見的一種類型，也是一種發病進程緩慢、隨時間的增加而不斷惡化的神經退化性疾病。阿爾茨海默病真正的成因至今仍不明朗，其最常見的早期症狀是喪失短期記憶，而後會出現語言障礙、定向障礙、情緒不穩，以及喪失動機、無法自理和其他諸多行爲問題。

一面是“記憶的橡皮擦”，另一面則是快速增加的患病人數。據2021年9月21日世界衛生組織（WHO）發布的《公共衛生領域應對癡呆症全球狀況報告》顯示，目前有超過5500萬人（65歲以上的人羣中，8.1%的女性和5.4%的男性）患有癡呆症，預計到2030年將上升到7800萬人，到2050年時則將達到1.39億人。

羅氏此次結果主要是針對阿爾茨海默病和輕度阿爾茨海默病引起的輕度認知障礙（MCI）。其III期GRADUATE 1和GRADUATE 2研究是兩項全球、雙盲、隨機、安慰劑對照臨牀試驗，試驗對象來自30個國家，共1965名研究參與者，並按照1:1隨機分配。試驗過程爲皮下注射注射接受Gantenerumab或安慰劑，每兩周給藥一次，目標劑量510mg。該試驗是評估Gantenerumab在超過27個月的時間內因阿爾茨海默病和輕度阿爾茨海默病引起的輕度認知障礙（MCI）的安全性與有效性。

試驗結果不盡人意，但這並非羅氏第一次折戟在阿爾茨海默病這一陣地上。

早在2014年，羅氏的Gantenerumab就未能通過首次III期試驗，當時的結果顯示，Gantenerumab既未表現出明顯的療效跡象，也未出現新的安全性信號。因此，當時羅氏宣布終止Gantenerumab的研發。

隨着渤健（BIIB.US）旗下阿爾茲海默病藥物的進展和上市，羅氏決定復活Gantenerumab，在另外兩項試驗中再次嘗試使用更高劑量的抗體。

韓文對時代財經分析道，2021年6月7日，美國食品藥品監督管理局（FDA）宣布，渤健阿爾茨海默病新藥Aduhelm（Aducanumab，阿杜卡奴單抗）獲批。換句話說，渤健的阿爾茨海默病新藥以確實清除了-澱粉樣蛋白和不確定有效性的理由獲批，讓很多做相關藥物的公司重燃了希望。

“也就是那個時候，在規則之下，獲批成功的概率增加，羅氏愿意再賭一次。”韓文稱。

美國FDA僅批7款，AD藥物研發有多難？

在醫藥研發領域的從業者看來，阿爾茨海默病藥物歷來是研發“黑洞”，投入多，回報少，連輝瑞、禮來等跨國藥企也紛紛鎩羽而歸。

據美國藥品研究與制造商協會（PhRMA）的報告數據顯示，從1998-2017年，全球有146款阿爾茨海默病藥物進入臨牀試驗“終點”，其中僅4款成功走向市場。也就是說，每37款藥物中只有1款藥物能獲得成功。

而據藥融雲數據統計，截至2022年5月25日，全球總計2145個阿爾茨海默病研發藥物，其中IND（新藥臨牀研究審批）以上研發階段的藥物佔比僅爲13%，其中包含臨牀Ⅰ期107個，臨牀Ⅱ期105個，臨牀Ⅲ期51個。

在國內，2019年11月2日，國家藥品監督管理局有條件批準了綠谷制藥的甘露特鈉膠囊（GV-971，商品名：九期一）上市注冊申請，用於治療輕度至中度阿爾茨海默病，改善患者的認知功能。而這是我國第一款治療阿爾茨海默病的原創新藥。

在國際上，2021年6月7日，美國FDA宣布渤健阿爾茨海默病新藥Aduhelm獲批。這是美國FDA近30年來批準的第7款AD藥物。在Aduhelm獲批之前，美國FDA僅批準過6種阿爾茨海默病治療藥物，但這些藥物都只能改善患者的症狀，不能減輕阿爾茲海默病的病理變化，也不能逆轉或減緩疾病進程。

“藥物研發失敗是十分正常的。以羅氏此次的III期研究爲例，它存在一個問題，即到底要用多少劑量，此前使用的劑量較低，後來研究認爲劑量較高才能清除-澱粉樣蛋白。渤健Aduhelm獲批之後，研究者認爲失敗不算什么，重新應用更多的劑量或許能夠成功。但是現在的結果顯示，高劑量也沒有結果。”韓文稱。

對渤健來說，獲批的喜悅並未停留多久，畢竟有效性還未確定。在獲批時已備受爭議的Aduhelm，在獲批後銷售收入也遠低於預期。據渤健公布的2021年年報和2022年半年報顯示，Aduhelm自上市至2021財年結束，其銷售額僅300萬美元（約合人民幣2124萬元），而在2022年上半年的收入也只有290萬美元（約合2053萬元）。

而羅氏還會不會進行第三次嘗試仍不可知。“畢竟試驗周期長，雖然市場前景廣闊，但不只有一家藥企。如果錯失先機，或許就喪失了廣大的市場。”韓文對時代財經稱。