羅氏第一代生物藥工廠關閉！全球制藥工廠迭代進行時
特斯拉是電動汽車行業的“一條鮎魚”，攪動了整個汽車行業創新鏈的變革。而特斯拉的真正井噴是2020年在中國的超級工廠投產之後。
特斯拉的超級工廠也稱“無人工廠”，號稱全球最智能的全自動化生產車間，從原材料加工到成品組裝，所有的生產流程都由150臺機器人完成，在車間內根本看不到人的身影。有消息稱，特斯拉上海工廠平均每臺車的生產時間僅僅超過38秒（按照24/7無休計算）。
智能制造改變了汽車行業，也朝着制藥行業席卷而來。
隨着物聯網、人工智能、機器人、高級計算等新技術开始挑战傳統的藥物制造方法、實踐和商業模式，今天的藥物制造工廠已經與往昔大不相同。新技術的應用大大提高藥物工業生產的敏捷性、效率、靈活性和質量。
下一代制藥工廠，正在被定義。與此同時，那些早年建立的制藥工廠，也因其設備老化、生產量不足等原因，逐步退出歷史舞臺。
“迭代”一詞，正成爲這個時代制藥工廠故事的梗概。
01
基因泰克長達15年的“辭舊迎新”
近日，羅氏基因泰克宣布將關閉位於南舊金山的商業化工廠。結束在南舊金山工廠運營的計劃，基因泰克表示已經酝釀了15年，這在一定程度上顯示了在生物制藥行業裏生產制造迭代的漫長周期。
南舊金山工廠是行業中第一家大規模生產重組蛋白的生產設施。
重組蛋白藥物在抗病毒、腫瘤與免疫、血液等疾病領域具有不可替代的治療作用，經過30多年的發展，已成爲現代生物制藥領域最重要的一類產品，佔據生物藥超過三分之一的市場份額。
這家南舊金山工廠建於1983年，1985年开始商業生產。生產的首個產品是基因泰克生產和銷售的第一種產品——生長激素protropin。
據悉，在基因泰克建成這家生產單克隆抗體的工廠時，沒有人相信可以大規模生產單克隆抗體。在上世紀70年代末，美國國立衛生研究院NIH還有規定，重組蛋白生產每次細菌培養液體積不能超過10升。
基因泰克團隊爲了繞开這一限制，設計了連續的生產流程。發酵罐裏的培養液每次都不超過10升，但一個周期接一個周期，從不間斷。因此，南舊金山工廠在生物技術歷史上具有重要地位，最終爲交付开創性療法藥物鋪平了道路。
1980年，NIH放松了10升的限制，很難說沒有基因泰克工藝創新的功勞。
近40年來，南舊金山工廠主要負責細胞培養生產、蛋白質純化、無菌灌裝、產品檢驗操作和包裝，生物反應器容量已經達到29,000升。
工廠生產了一系列暢銷藥物，包括：Herceptin(曲妥珠單抗)、Rituxan(利妥昔單抗)、Avastin(貝伐珠單抗)、Activase(阿替普酶)、Lucentis(雷尼珠單抗)、Pulmozyme、Xolair、Polivy。
但隨着技術的不斷發展，這家工廠正在逐漸“老去”——工廠內的許多設備已經老化，一些創新工藝無法在這個工廠施展，而最爲重要的是產能供應不足。
基因泰克自豪於开創了商業化生產生物制劑的工藝和技術，南舊金山工廠是其开啓新時代的標志。而現在，當這家工廠宣告“退役”時，也標志着這家工廠所代表的生產工藝時代的結束。
未來生產依賴：新的臨牀供應中心 & 一次性制造工廠
作爲過去15年長期战略的一部分，基因泰克逐漸減少了其在南舊金山工廠的生產業務，並將一部分員工轉移到同樣位於南舊金山的新的臨牀供應中心（該中心於2022年8月建立）。
也因此，這家工廠在2019年首次向員工通報工廠關閉計劃時預計要裁員約900人，最新的消息裏，裁員人數縮減至約265人。基因泰克也表示，這與當前的經濟環境或科技公司的裁員潮無關。
未來，基因泰克的大部分制造業務將依賴於新的臨牀供應中心，以及位於加州歐申賽德市（Oceanside）的一個一次性商業制造工廠。目前，歐申賽德市的工廠生產一系列商業化產品，如Xolair、Actemra、Avastin和Rituxan。
今年2月，基因泰克宣布向位於加州歐申賽德市的工廠投資4.5億美元以進行擴張。新工廠除了採用模塊化設計外，還將利用人工智能、虛擬現實、機器人等技術。
最新投資的4.5億美元：
約2.8億美元將用於建設一個圍繞可持續性和模塊化生產設計的新生物制劑工廠；
剩余的將用於強化現有的工廠——升級或安裝新設備。
值得注意的是，該制造工廠的設計是新臨牀供應中心的“復制粘貼”。這種臨牀供應中心與商業制造工廠的並行設計能讓基因泰克“以更快的方式”從臨牀生產轉向商業生產，將大幅縮短商業技術轉移的時間，同時還有望減少支出和資源使用。
至於基因泰克正在推出的一些創新療法和藥物，該公司正在利用連續制造、細胞培養過程強化以及其他新的生產方法。據悉，使用創新工藝，基因泰克可以將一個1.2萬或2.5萬升的生物反應器的體積降低到2000升，並得到相同體積的產品。
02
新冠壓力下，疫苗工廠的快速蛻變
與基因泰克工廠循序漸進的不同，新冠疫情的突如其來，並沒有給輝瑞疫苗工廠漫長的迭代時間。
當新冠大流行剛开始時，輝瑞和BioNTech面臨的挑战不只是开發有效的疫苗和獲得監管機構的授權，而是弄清楚如何在短暫且有限的時間內生產和交付數十億劑疫苗。
輝瑞的成功是衆所周知的，2022年，輝瑞新冠疫苗Comirnaty營收378.06億美元，+3%，再創單藥營收新紀錄，力壓“藥王”修美樂。
但這一成功故事中鮮爲人知的部分是，輝瑞迅速採用了新的數字技術，以確保疫苗盡可能安全、快速地送達患者手中。使用的許多數字工具在新冠疫情之前已經試用過，但危機迫使他們迅速接受。
疫苗生產：無人接觸原料，全程電子化
輝瑞新冠疫苗生產的整個過程中，員工不會接觸過任何原材料。
原料從無菌袋中通過特殊管道轉移到大桶中。所有的配料如增強免疫系統反應的佐劑、防腐劑和穩定劑等都會經過系統的掃描，然後才能被添加到大桶中。一旦發現問題，可以很容易地將其追溯到源頭。
當疫苗配置好後，大桶被推到單獨區域，並連接到自動灌裝系統，在那裏，成千上萬的小瓶沿着生產线移動，接收疫苗。每100小瓶中有一瓶要多次稱重，以確保分配正確的疫苗量。
整個過程是電子化，員工需要做的是不斷地監控、再監控。
AR技術：遠程排除機械故障
輝瑞還採用了增強現實(AR)攝像頭技術。通過這項技術，工程師可以虛擬地排除機械問題，或在安全、協議和設備使用方面培訓員工。遠程工程師可以看到工廠車間的設備，並在屏幕上圈出需要修理的確切位置。
數字座艙：端到端數據共享，還可以檢測潛在問題
在新冠之前，整個行業的疫苗生產都是用傳統的方式跟蹤的——用白板、便利貼和每天在工廠車間开會。但隨着輝瑞迅速擴大新冠疫苗的規模，數字化成爲必須。
輝瑞迅速部署了一個數字座艙，這是一套內部开發的工具，用於支持輝瑞的精益生產方法。該軟件平臺爲關鍵的利益相關者提供了端到端制造和供應數據的共享視圖，無論他們位於世界的哪個位置。
數字座艙還可以檢測整個生產线上的潛在問題。比如輝瑞在其超低溫冰櫃上都設置了傳感器，可以測量溫度和壓力數據，並將數據發送到數字座艙，如果出現超出標準的偏差，數字座艙會發出警告。
這所有的迭代工作，發生在新冠疫情發生後的三年內。
03
工業4.0時代的“下一代制藥工廠”
正如今天生產的生物制藥產品的種類幾乎是無窮無盡的一樣，制造它們的途徑也是如此。
因此，藥企面臨一個共同的挑战：以更敏捷的方式生產安全、高質量和具有成本效益的產品。這就是藥企工廠迭代的本源動力。
目前，制造工業經歷了1.0的手工操作、2.0的電力器械，正在由3.0的自動化器械向4.0的智能化時代過渡。
工業4.0指的是第四次工業革命，它匯集了如物聯網(IoT)、人工智能(AI)、機器人、高級計算、增強現實、虛擬現實等技術，其特點是集成、自主和自組織的生產系統。對於個體化藥物，工業4.0可以實現快速、高質量的生產，從而縮短供應周期和減少浪費。
實現制藥行業的工業4.0，並不容易，不僅需要克服當前制造業基礎設施、運營和監管的慣性，也需要新的思維。甚至，由於制藥行業的特殊性，在其他行業已經進入工業3.0時代的現在，制藥行業仍有很多方面在向工業3.0過渡。
舉例來講，工業3.0的代表工藝之一——連續制造是將每個工藝步驟中產生的材料直接連續地送到下一步進行進一步加工的技術，已被廣泛應用於其他行業。但由於各種原因，制藥行業採用連續生產的速度較慢。
當前大環境下，不確定性劇增，制藥行業亟需能夠應對快速變化的需求、同時減少對人工幹預的依賴的制造技術。因此，“下一代制藥工廠”中，智能化成爲必須。
在這場以基因泰克、輝瑞爲代表的制藥工廠迭代中，中國制藥企業也積極參與其中：
華潤江中擁有全球第一家中藥智能標杆工廠。
其片劑生產线每個小時可以生產45萬片產品，機器完全智能運轉，維修、檢修過程也可以自動完成，工人只需要進行參數設定。
液體車間擁有值4億的無人生產线，每天產能全开可以生產1億元的產品。
高架倉庫這個原本是工廠裏最耗人力的地方，江中採用了大約3萬元一臺AGV搬運小車和堆垛機，大大節省了人力成本。
雲南白藥擁有對標工業4.0的智能工廠。其無人化工廠只需50多個員工，一年就能夠做到營收60億，這是工業4.0給一個傳統制造業企業帶來的全新想象力。
創新藥物的生產方式，包括從長遠角度考慮如何發展和現代化企業的生產能力，以滿足未來患者的需求，是當代制藥企業的持續性命題。
在當下，當制藥行業面對挑战，答案或許就是工業4.0下的智能智造。
END
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