諾華乳腺癌特效藥Ribociclib再獲突破，在Ⅲ期NATALEE試驗中達到主要終點

近日，諾華公布了CDK4/6抑制劑Ribociclib（瑞波西利）在早期乳腺癌的Ⅲ期NATALEE試驗已達到主要終點。與單獨使用內分泌治療（ET）相比，瑞波西利聯合ET可顯著降低患者乳腺癌復發風險。具體試驗數據將在即將舉行的科學會議中提供。

乳腺癌目前已成爲全世界最高發的惡性腫瘤，患癌人口龐大。乳腺癌的分子分型一般分爲Luminal A型，Luminal B型、HER2陽性型，三陰性（Basal-like）型。分型通過病理免疫組化來明確，常規包括ER（雌激素受體）、PR（孕激素受體）、HER2（人表皮生長因子受體2）和Ki67（增殖細胞核抗原）。ER和PR也合稱爲HR（激素受體）。

CDK4和CDK6是細胞周期的關鍵調節因素，異常激活後導致腫瘤細胞增殖加快。因此通過抑制CDK4/6酶的活性，可以靶向腫瘤細胞並恢復細胞周期控制，阻斷腫瘤細胞增殖。早在2003年，以CDK4/6爲靶點治療HR2陽性乳腺癌的研究就已經开始。截至目前，FDA一共批準了3個CDK4/6抑制劑藥物，包括Palbociclib，Ribociclib和Abemaciclib。對於內分泌治療敏感或者內分泌治療繼發性耐藥的HR+/HER2-乳腺癌患者而言，CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療相較於內分泌治療單藥治療可顯著延長其無進展生存（PFS）。

Ribociclib對CDK4/6具有特異性的抑制作用，且表現出對CDK4的抑制作用強於CDK6；另外一方面Ribociclib藥物脫靶率低，在精準、高效的同時提高了藥物的安全性。

截至目前，對於Ribociclib开展的多項重要研究包括MONALEESA-2，MONALEESA-3，MONALEESA-7以及進行中的NATALEE試驗。

MONALEESA-2研究是首個證實CDK4/6抑制劑一线治療絕經後HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，可爲其帶來顯著統計學意義和臨牀意義總生存（OS）獲益的研究，對於HR+/HER2-乳腺癌晚期一线治療的探索具有重要意義。研究共入組668例絕經後HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，以1:1的比例隨機分配接受Ribociclib或安慰劑聯合來曲唑一线治療。數據顯示，接受Ribociclib聯合來曲唑治療的患者相較於安慰劑聯合來曲唑方案具有顯著OS獲益，受試者60個月和72個月的OS率分別爲52.3% vs 43.9%及44.2% vs 32.0%。

MONALEESA-3研究是首個在CDK4/6抑制劑聯合氟維司羣一线治療絕經後HR+/HER2-晚期乳腺癌的臨牀研究亞組分析中，得到一线最長OS數據的研究。研究共入組726例一线或二线內分泌治療的HR+/HER2-絕經後晚期乳腺癌患者，按2：1的隨機分配接受Ribociclib聯合氟維司羣或安慰劑聯合氟維司羣治療。2018年JCO雜志發表的研究結果顯示，Ribociclib聯合氟維司羣一线治療組患者對比安慰劑聯合氟維司羣組患者OS具有明確獲益，受試者5年OS率分別爲56.5%和42.1%。

MONALEESA-7研究則評估了Ribociclib或安慰劑+戈舍瑞林+他莫昔芬或非甾體芳香酶抑制劑治療絕經前/圍絕經期HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的有效性，共納入672例受試者。2018年Lancet Oncology發表的研究結果顯示，與安慰劑組相比，Ribociclib組的中位PFS延長10.8個月；兩組患者中位OS達到統計學顯著差異，後續更長時間隨訪的更新分析顯示，Ribociclib組患者的中位OS爲58.7個月，安慰劑組爲48.0個月。

正在進行的Ⅲ期NATALEE研究（NCT03701334）正在探索Ribociclib聯合內分泌治療在輔助治療中的療效。就研究人羣而言，NATALEE研究納入中危和高危乳腺癌（Ⅱ期或Ⅲ期EBC）人羣進行分析，因此針對人羣更廣；就研究設計而言，NATALEE研究中Ribociclib聯合內分泌治療的持續時間爲3年，相較於其他CDK4/6抑制劑的輔助治療研究，治療持續時間更長。據諾華宣稱，NATALEE試驗是迄今爲止涉及患者羣體最廣泛的CDK4/6抑制劑試驗，覆蓋乳腺癌患者羣體的90%以上。

2017年，Ribociclib在美國首度獲批上市，並於今年1月19日在中國獲批，與芳香化酶抑制劑（AI）聯合用藥，作爲HR+/HER2-局部晚期或轉移性乳腺癌絕經前或圍絕經期女性患者的初始內分泌治療。基於MONALEESA系列研究豐富的循證依據和優異的研究數據，《晚期乳腺癌國際共識指南第五版》（ABC5）、《中國臨牀腫瘤學會（CSCO）乳腺癌診療指南（2021版）》、《中國晚期乳腺癌規範診療指南（2020版）》和《美國國立綜合癌症網絡（NCCN）臨牀實踐指南：乳腺癌（2020版）》等國內外多部指南，均將CDK4/6抑制劑聯合ET證據級別提升爲Ⅰ級，使之全面成爲HR+/HER2-晚期乳腺癌的首選推薦。

參考文獻：

https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-kisqali-phase-iii-natalee-trial-meets-primary-endpoint-interim-analysis-demonstrating-clinically-meaningful-benefit-broad-population-patients-early-breast-cancer

情報來源：智慧芽新藥情報庫，每日更新全球新藥資訊1000條+，精選50條，獲取以上詳細資訊情報及更多詳細資訊，請私信或評論留言。

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