全球新藥進展早知道7.14
藥物研發進展
1.葛蘭素史克HIV新藥療法卡替拉韋已獲得NMPA正式批準
7月13日，中國國家藥監局（NMPA）官網最新公示，葛蘭素史克（GSK）HIV新藥卡替拉韋注射液和卡替拉韋鈉片已正式獲批。公开資料顯示，卡替拉韋（cabotegravir，曾用名：卡博特韋）是一種整合酶抑制劑，曾獲得美國FDA的突破性療法認定和優先審評資格，並已在海外獲批多個適應症，包括HIV-1感染患者及HIV的暴露前預防。卡替拉韋是由ViiV Healthcare公司（GSK擁有主要股權）开發的一種整合酶鏈轉移抑制劑（INSTI），它的作用是抑制病毒DNA整合到人體免疫細胞的基因組中。這一整合步驟是HIV病毒復制過程中不可缺少的一步，也是導致慢性感染的重要原因。2021年11月，GSK公司及旗下ViiV Healthcare公司共同申報了卡替拉韋注射液和卡替拉韋鈉片的新藥上市申請。在海外，卡替拉韋的注射液和片劑已獲批上市，與強生（Johnson & Johnson）旗下楊森（Janssen）公司利匹韋林的注射液片劑聯用，治療HIV-1感染成人患者。其中，由卡替拉韋和利匹韋林的注射液劑型組成的長效抗病毒療法，海外商品名爲Cabenuva。公开資料顯示，Cabenuva能將每日服藥改爲每月一次或者每兩個月一次治療，這是HIV感染者治療領域的一項重大改變。Cabenuva的安全性和有效性得到兩項名爲ATLAS和FLAIR的隨機、开放標籤、對照臨牀試驗的支持。這兩項臨牀試驗的結果已經發表在《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）上。研究結果表明，每月一次，臀部肌肉注射Cabenuva，與每日服用口服抗病毒療法相比，治療48周後，在抑制患者體內HIV-1病毒RNA水平方面效果相當。並且未觀察到CD4陽性細胞計數較基线的臨牀相關變化。
2.歐米尼醫藥沙美特羅替卡松吸入粉霧劑申報上市，治療哮喘
7月13日，CDE網站顯示，歐米尼醫藥的沙美特羅替卡松吸入粉霧劑上市申請獲藥監局受理。公开資料顯示，沙美特羅替卡松吸入粉霧劑適用於可逆的氣道阻塞性氣道疾病的規律治療，包括成人和兒童哮喘；包括接受有效維持劑量的長效-激動劑和吸入型糖皮質激素治療的患者；目前使用吸入型糖皮質激素治療但仍有症狀的患者；接受支氣管擴張劑規律治療但仍然需要吸入型糖皮質激素治療的患者。沙美特羅替卡松吸入粉霧劑原研品種爲葛蘭素史克（GSK）公司的舒利迭，於1999年开始銷售。根據《柳葉刀》研究，我國20歲及以上人羣哮喘患者總數達4570萬，其中有71.2%從未被醫生診斷，只有5.6%接受了基本的糖皮質激素治療。我國城區哮喘總體控制率僅爲28.5%，超過70%的患者哮喘控制不佳，距離全球哮喘防治倡議（GINA）提出的目標仍有較大差距。《支氣管哮喘防治指南（2020年版）》指出，針對輕度到中度的哮喘患者，推薦使用糖皮質激素類聯合長效2受體激動劑（ICS+LABA）的控制型藥物，吸入爲首選給藥途徑。歐米尼醫藥本次獲受理的沙美特羅替卡松吸入粉霧劑爲指南推薦的ICS+LABA控制型藥物；吸入粉霧劑順應國內主流劑型，符合我國患者的使用習慣。相信在不久以後，該產品的上市將打破進口原研藥物的高價壟斷局面，讓更多的中國患者維持用藥並獲益。
3.CD19靶向ADC泰朗妥昔單抗在中國申報上市，瓴路藥業聯合开發！
7月13日，CDE官網顯示，瓴路藥業/ADC Therapeutics在研的靶向CD19抗體偶聯藥物（ADC）注射用泰朗妥昔單抗（Loncastuximab tesirine）上市申請獲得受理，適應症單藥治療復發/難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤（R/R DLBCL）。這也是國內首個申報上市的靶向CD19的ADC藥物。Loncastuximab tesirine是一款CD19靶向ADC，當該藥物與表達CD19的腫瘤細胞結合時，會被細胞內化，隨後釋放吡咯並苯二氮雜䓬二聚體（PBD）細胞毒素。PBD通過與DNA小溝結合，形成強效的細胞毒性DNA鏈間交聯，導致DNA復制停滯，阻斷細胞周期從而導致腫瘤細胞死亡。本次上市申請是基於II期OL-ADCT-402-001研究的積極數據。OL-ADCT-402-001是一項开放性、單臂的II期研究，旨在評估Loncastuximab tesirine單藥用於治療復發/難治性彌漫大B細胞淋巴瘤中國患者的有效性和安全性。該研究主要終點爲總體緩解率（ORR），次要終點爲緩解持續時間（DOR）、完全緩解（CR）率及無進展生存期（PFS）等。2023年4月，瓴路藥業宣布OL-ADCT-402-001研究達到了主要終點，並證明了Loncastuximab tesirine的有效性與安全性數據與全球關鍵臨牀ADCT-402-201的結果一致。Loncastuximab tesirine已於2021年4月獲FDA加速批準上市，單藥治療此前至少接受過2线及以上系統治療後復發或難治性DLBCL成人患者，包括非特定類型的DLBCL、低分化淋巴瘤引起的DLBCL和高分化B細胞淋巴瘤引起的DLBCL。該藥物是首個也是唯一一個獲批治療DLBCL的靶向CD19的ADC藥物。
4.澤布替尼新適應症上市申請獲FDA受理，治療濾泡性淋巴瘤
7月12日，百濟神州發布公告稱，FDA已受理BTK抑制劑百悅澤（中文通用名：澤布替尼）第5項適應症的上市許可申請，該新適應症爲澤布替尼聯合奧妥珠單抗用於治療既往至少經過二线治療後復發或難治性（R/R）濾泡性淋巴瘤（FL）成人患者。此前，該適應症已獲得FDA授予的快速通道資格和孤兒藥認定。根據PDUFA，FDA預計將於2024年第一季度對該項適應症申請做出決定。澤布替尼是一款BTK小分子抑制劑，目前正在全球進行廣泛的臨牀試驗項目，作爲單藥和與其他療法進行聯合用藥治療多種B細胞惡性腫瘤。由於新的BTK會在人體內不斷合成，澤布替尼的設計通過優化生物利用度、半衰期和選擇性，實現對BTK蛋白完全、持續的抑制。憑借與其他獲批BTK抑制劑存在差異化的藥代動力學特徵，澤布替尼已被證明能在多個疾病相關組織中抑制惡性B細胞增殖。本次上市申請是基於II期ROSEWOOD研究（NCT03332017）的積極結果。ROSEWOOD是一項隨機、开放性的II期研究，旨在評估澤布替尼聯合奧妥珠單抗與奧妥珠單抗單藥治療既往接受過二线或以上治療的R/R FL患者的療效與安全性。該研究的主要終點是總緩解率（ORR），由獨立評審中心（ICR）根據盧加諾（Lugano）分類標準評估； ROSEWOOD研究的主要分析中，中位隨訪時間爲12.5個月。研究結果顯示，澤布替尼與奧妥珠單抗聯合治療相較奧妥珠單抗單藥治療，在有效性方面展現出優效性，總緩解率（ORR）分別爲68.3%和45.8%（p=0.0017）；18個月緩解持續時間（DOR）的無事件率可達69.3%。
5.武田自愿撤回登革熱疫苗TAK-003在美國的生物制品許可申請
7月11日，武田宣布，在與FDA就數據收集方面的問題進行討論後，已自愿撤回其登革熱候選疫苗TAK-003的生物制品許可申請（BLA）。考慮到美國登革熱流行地區民衆的需要，武田將進一步評估TAK-003在美國的未來計劃。登革熱是一種蚊媒病毒性疾病，主要由埃及伊蚊傳播，其次是白紋伊蚊，在超過125個國家流行，曾被世衛組織列爲2019全球十大健康威脅之一。四種登革熱病毒血清型中的任何一種均可引起登革熱或嚴重登革熱。TAK-003是一種四價登革熱疫苗，是基於2型病毒設計的減毒活疫苗。該疫苗已在多個登革熱流行和非流行國家獲批。武田在新聞稿中表示，TAK-003的療效和安全性已通過臨牀項目得到證實，其中包括一項爲期4年半的III期TIDES研究，納入了生活在8個登革熱流行地區的2萬多名兒童和青少年。該研究是根據世界衛生組織（WHO）對第二代登革熱疫苗的指導意見設計的，並考慮了在登革熱流行地區實現高水平受試者保留和方案依從性的需要。結果顯示，TAK-003在接種後12個月時能夠以80.2%的有效性預防登革熱，達到總體療效的主要終點。此外，TAK-003在接種後18個月時預防了90.4%的住院，達到次要終點。“我們的臨牀項目旨在考慮登革熱復雜的全球性，爲期4年半的試驗數據使我們對TAK-003提供長期登革熱保護的能力充滿信心，無論患者基线血清狀態如何，TAK-003都具有積極的獲益。”武田疫苗事業部總裁、醫學博士Gary Dubin表示：“我們將繼續推進監管審查，爲生活在登革熱流行地區和前往登革熱流行地區的人們提供疫苗，同時努力確定在美國的下一步行動。”
6.羅氏CD20抗體Ocrelizumab 3期結果積極
7月13日，羅氏（Roche）宣布，評估抗CD20抗體Ocrevus（ocrelizumab）每年兩次、10分钟皮下注射治療復發型多發性硬化（RMS）或原發進展型多發性硬化（PPMS）患者的3期OCARINA II試驗達到主要和次要終點。羅氏在新聞稿中表示，相比於靜脈注射，10分钟皮下注射劑型不僅保留了每年兩次的給藥方案，同時使該藥有可能在靜脈注射能力有限或沒有靜脈注射基礎設施的醫療中心使用。多發性硬化（MS）是一種慢性疾病。MS發生時，免疫系統異常攻擊中樞神經系統（腦、嵴髓和視神經）中神經細胞的髓鞘（對神經細胞的軸突起到絕緣和支持作用），導致炎症和損傷。這種損傷可能導致一系列症狀，包括肌肉虛弱，疲勞和視力困難，最終可能導致殘疾。大多數MS患者在20到40歲之間首次出現症狀，使該疾病成爲年輕成年人非創傷性殘疾的主要原因。Ocrelizumab是羅氏开發的靶向CD20陽性B細胞的單抗藥物，這種細胞被認爲是導致髓鞘和神經細胞軸突損傷的關鍵因素。該藥已經在全球多個國家獲批治療RMS和PPMS。它在機理上可結合到某些表達CD20抗原的B細胞上，抑制其功能；但不能結合幹細胞或漿細胞，因此免疫系統的重要功能得以保留。同時，ocrelizumab被設計爲一種注射藥物，每年只需輸注兩次，有望顯著改善多發性硬化患者的依從性。Ocrelizumab皮下注射劑型結合了Halozyme Therapeutics公司的ENHANZE藥物遞送技術，將ocrelizumab和重組人透明質酸酶PH20（rHuPH20）共同配制，後者可以局部和暫時降解透明質酸，增加了皮膚下組織的滲透性，爲抗體這樣的大分子提供了進入的空間，並使皮下制劑能夠迅速分散和吸收到血液中。
7.沙礫生物基因編輯型TIL產品獲得國家藥監局臨牀試驗許可
7月12日，國家藥監局藥品審評中心（CDE）官網顯示，沙礫生物科技有限公司自主研發的GT201注射液（受理號：CXSL2300290）正式獲得國家藥品監督管理局（NMPA）的臨牀試驗默示許可。GT201爲沙礫生物自主研發的表達膜結合細胞因子的下一代基因編輯型TIL（腫瘤浸潤淋巴細胞）產品。沙礫研發團隊在臨牀前研究中對比和選擇了最優化的結構設計，並爲工程化TIL療法量身定做了逆轉錄病毒系統StaViral，可實現在多批次、不同瘤種來源的TIL細胞穩定表達目標基因。GT201在體內外均表現出較傳統TIL更強的增殖能力、腫瘤殺傷、細胞因子釋放和更好的存續性，並可以降低對於IL-2的依賴性，潛在降低臨牀應用中IL-2的使用劑量，從而克服傳統TIL藥物所面臨的挑战。在研究者發起的臨牀試驗（IIT）中，GT201藥物在治療多名晚期實體瘤患者的過程中表現出了良好的安全性，並展示出穩定地擴增和初步臨牀療效。沙礫生物成立於2019年，是一家專注於腫瘤浸潤淋巴細胞（TumorInfiltrating Lymphocytes, TIL）的研發及臨牀應用的創新型醫藥公司。沙礫生物的創始團隊由多位高度專業且經驗豐富的海歸博士組成，並擁有院士級的科學顧問團隊，目前已與國內多家頂級醫院組成战略合作夥伴。公司的核心技術平臺包括高效編輯T細胞的StaViralTM平臺，高通量篩選優化T細胞靶點的ImmuT FinderTM平臺以及具有自主知識產權的TIL細胞培養平臺StemTexpTM。
8.信達生物公布瑪仕度肽最新臨牀前研究結果
7月12日，信達生物公布了GLP-1R/GCGR雙激動劑瑪仕度肽（mazdutide，IBI362）降低血尿酸水平的一項臨牀前研究結果。結果顯示，與司美格魯肽相比，瑪仕度肽可顯著降低血尿酸水平。瑪仕度肽是信達生物與禮來（Eli Lilly and Company）共同推進的一款胰高血糖素樣肽-1受體（GLP-1R）和胰高血糖素受體（GCGR）雙激動劑。作爲一種與哺乳動物胃泌酸調節素（OXM）類似物，瑪仕度肽除了通過激動GLP-1R促進胰島素分泌、降低血糖和調節體重外，還可通過激動GCGR增加能量消耗增強減重療效，同時改善肝髒脂肪代謝。瑪仕度肽已經在多項臨牀研究中展現出較好的減重和降糖療效，以及降低腰圍、血脂、血壓、血尿酸、肝酶及肝髒脂肪含量，同時改善胰島素敏感性，帶來多重代謝獲益。目前，瑪仕度肽4 mg和6 mg在中國超重或肥胖（GLORY-1）受試者和2型糖尿病（DREAM-1和DREAM-2）受試者中的三項3期注冊研究正在進行中。本次信達生物公布的研究由河南科技大學第一附屬醫院內分泌科姜宏衛教授發起，旨在探究瑪仕度肽降低血尿酸水平的潛在作用。研究結果表明，在高尿酸血症大鼠模型中，不同劑量瑪仕度肽與高尿酸血症一线治療藥物別嘌呤醇均可明顯降低高尿酸血症大鼠的血尿酸水平，降幅約50%，而司美格魯肽組未觀察到類似效應；瑪仕度肽組和別嘌呤醇組血肌酐及尿素氮水平也存在不同程度下降，與高尿酸血症對照組相比差異具有統計學意義；司美格魯肽組血肌酐及尿素氮水平僅存在下降趨勢，差異不具有統計學意義。此外，瑪仕度肽組氧化應激和腎髒病理學形態指標也出現一定程度改善，有待進一步研究驗證。
行業資訊
1.GSK與新銳達成合作，加速寡核苷酸藥物發現
日前，Elsie Biotechnologies宣布了與GSK的一項研究合作協議，該合作旨在推進Elsie公司創新寡核苷酸發現平臺的开發，目的是找到在安全性、有效性和遞送等方面都經過優化的新型寡核苷酸。Elsie Biotechnologies致力於通過整合藥物發現、开發和遞送環節來發揮寡核苷酸療法的全部潛力，以提升治療效果、降低毒性、並優化遞送過程。Elsie公司的發現平臺是一項超高通量的專有工藝，可以對寡核苷酸分子的化學空間進行全面評估。通過將其專有的編碼技術應用於寡核苷酸治療候選藥物，研究人員可以評估所有可能的核苷酸序列或化學修飾模式，以增加活性、降低毒性和改善遞送。此外，Elsie還應用其專有的P（V）化學技術，包括一套新型試劑和工藝，以完全合成控制的方式來合成多種寡核苷酸療法。此次合作將GSK的DNA編碼文庫（DEL）技術與Elsie公司的藥物發現平臺相結合，兩家公司將开始一段初始研究期，期間GSK和Elsie將探索該藥物發現平臺的能力。在整個研究期內，GSK可能會選擇行使一個非獨家許可權，從Elsie獲得發現平臺和P（V）化學技術，用於GSK自身的寡核苷酸藥物發現研究。根據協議條款，Elsie將從GSK獲得一筆合作預付款，用於开展初步研究活動。在研究期間行使選擇權後，GSK將有義務支付進一步的款項，包括許可費、开發和商業裏程碑付款。
2.Illumina違規收購Grail被歐盟罰款全球收入的10%
7月12日，美國基因檢測公司 Illumina（因美納）本周三被歐盟反壟斷機構處以創紀錄的4.32億歐元（約合4.76億美元）罰款，因其在未獲批準之前，已經完成了對癌症檢測產品制造商Grail的收購。據報道，該罰款額佔Illumina全球收入的10%，是歐盟合並規則允許的最高罰款限額。Illumina是美國的一家生物科技公司，成立於1998年，總部位於加利福尼亞州聖地亞哥，在全球多地設有分部。Illumina專注於生物信息分析，提供有關SNP基因分型、拷貝數變異（CNV）、基因組測序、DNA甲基化研究、轉錄組分析、基因表達譜分析相關的服務。相關數據顯示，Illumina佔有基因組測序領域70%的市場份額。Grail由Illumina 於2016 年創立，不久之後被Illumina作爲一家獨立公司分拆出來，只保留了少數股權。2020年9月，Illumina與Grail達成了重新收購該公司剩余股權的交易，並於2021年8月完成了收購交易。但Illumina完成收購Grail的交易時並未獲得歐盟和美國反壟斷監管機構的批準。美國聯邦貿易委員會（FTC）於2021年3月向Illumina提起了反壟斷訴訟，試圖阻止該收購交易。同年4月，歐盟委員會接受了歐盟六個成員國的請求，宣布將深入調查該交易。歐盟委員的正式調查於2021年7月开始，並與去年9月宣布阻止該交易。歐盟委員會負責競爭政策的執行副總裁瑪格麗特·維斯塔格(Margrethe Vestager)在一份聲明中表示:“如果公司在我們批準之前合並，他們就違反了我們的規定。”“在我們仍在調查的時候，Illumina和Grail有意地實施了合作。今天決定對兩家公司處以總計4.32億歐元的罰款，以警示這是非常嚴重的違規行爲。”
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