默沙東Keytruda“泛癌種”適應症獲FDA完全批準

近日，默沙東（MSD）宣布，其自研藥物博利珠單抗（pembrolizumab，商品名爲Keytruda）獲FDA完全批準，用於經FDA批準的檢測方法確定的不可切除或轉移性高度微衛星不穩定型（MSI-H）或錯配修復缺陷型（dMMR）實體瘤成人和兒童患者。這是FDA首次完全批準與實體瘤類型無關、基於預測性生物標志物的免疫療法。

PD-1/PD-L1免疫療法是當前備受矚目的新一類抗癌免疫療法，旨在利用人體自身的免疫系統抵御癌症，通過阻斷PD-1/PD-L1信號通路，使癌細胞遭受淋巴細胞的免疫襲擊而使其死亡。就抗腫瘤而言，PD-1抗體的作用是廣泛的，具有治療多種類型腫瘤的潛力，有望實質性改善患者總生存期（OS），各大藥廠都在積極調查keytruda的潛力。

KEYTRUDA是一種單克隆抗體，可與PD-1受體結合，阻斷其與PD-L1和PD-L2相互作用，通過PD-1通路介導的免疫反應對腫瘤起到抑制作用，其中包括抗腫瘤免疫反應。在同基因型小鼠的腫瘤模型中，KEYTRUDA可阻斷PD-1活性而減緩腫瘤生長速度。早在2021年，Keytruda就在美國獲批高達30個適應症，目前，關於Keytruda的最新進展包括Keytruda與化療組合，能作爲一线療法顯著降低晚期或復發性內膜癌病患的無進展生存期（PFS），無論患者腫瘤的錯配修復狀態爲何；以及本次批準用於不可切除或轉移性高度微衛星不穩定型或錯配修復缺陷型實體瘤成人和兒童患者。

人類錯配修復基因（MMR基因）經轉錄翻譯後可表達相應的錯配修復蛋白。如果任一MMR蛋白表達出了問題就可造成細胞的修復功能缺陷，則對DNA復制過程中的鹼基錯配喪失修復功能而造成累積，導致微衛星不穩定（MSI）的發生。細胞內大量的基因發生變異，沒有得到修復，導致MSI-H的發生，日積月累後就會誘發細胞癌變，發生癌症。據統計，約15%的結直腸癌是經由MSI途徑引發的。因此，通過遺傳變異特徵而非病發部位來區分這些癌症，對於臨牀治療有着一定指導意義。

本次Keytruda獲得FDA從加速批準轉爲完全批準，是基於KEYNOTE-158、KEYNOTE-164和KEYNOTE-051這三項Ⅱ期多中心臨牀試驗的結果，3項試驗共納入504名成人和兒童患者的數據，涵蓋超過30種癌症。

其中，KEYNOTE-164研究納入了124例晚期MSI-H/dMMR結直腸癌患者；KEYNOTE-158研究納入373例既往治療後疾病進展的晚期MSI-H/dMMR非結直腸癌患者；KEYNOTE-051研究納入7名患有MSI-H/dMMR癌症的兒科患者。

結果顯示，Keytruda的總緩解率（ORR）爲33.3%。其中，在中位隨訪時間爲20.1個月時，完全緩解率爲10.3%，部分緩解率爲23.0%。在緩解患者（n=168）中，77%的患者應答持續時間爲12個月或更長，39%的患者應答持續時間爲36個月或更長；中位緩解持續時間（DOR）爲63.2個月。

Memorial Sloan Kettering癌症中心實體瘤腫瘤科主任Luis A. Diaz, Jr.博士評論："這項批準加強了KEYTRUDA在某些面臨各種癌症風險的MSI-H或dMMR實體瘤患者中的重要作用。這些數據也進一步強調了生物標志物測試的必要性，以匹配適合這種療法的患者。"

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