全球新藥進展早知道7.28
藥物研發進展
1.超6成患者症狀完全清除！艾伯維單抗積極試驗結果公布，治療銀屑病
7月27日，艾伯維（AbbVie）宣布其頭對頭IMMpulse臨牀4期試驗的結果發布於British Journal of Dermatology期刊上。該試驗評估在適合接受系統性治療的中度斑塊狀銀屑病成人患者中，Skyrizi（risankizumab）與獲批口服磷酸二酯酶4（PDE4）抑制劑相比的療效和安全性。分析顯示，該試驗達到主要終點，接受Skyrizi治療患者的銀屑病症狀呈現顯著改善。斑塊狀銀屑病是一種免疫疾病，患者的皮膚細胞會過度生成，從而引起炎症性鱗屑性斑塊，可能會引起瘙癢或疼痛。據估計，全球有超過1.25億人患有該疾病。所有斑塊狀銀屑病患者中，近四分之一的患者是中度到重度病例。Skyrizi是一種人源化、IgG1亞型的單克隆抗體，可以借由與IL-23的p19亞基結合而選擇性地拮抗IL-23。IL-23是一種與炎症有關的細胞因子，被認爲與許多慢性免疫疾病有關。目前，Skyrizi已獲得三項FDA批準的適應症，包括克羅恩病、中重度斑塊狀銀屑病，以及成人活躍期銀屑病關節炎。這次所公布的IMMpulse試驗是一項开放標籤、療效評估者設盲的研究，主要試驗結果包括：第16周，接受Skyrizi治療的患者中達到試驗A階段共同主要終點PASI-90（銀屑病面積與嚴重程度指數改善至少90%）和靜態醫生總體評估（sPGA）0/1的比例顯著更高（55.9%的患者達到PASI-90，75.4%的患者達到sPGA 0/1，而接受活性對照藥物治療的患者在此二指標的數值分別爲5.1%和18.4%；兩者均P<0.001）。連續治療52周後，73.7%接受Skyrizi治療的患者達到預定終點PASI-90，並有63.6%患者達到PASI-100。而接受活性對照藥物的患者則分別有4.5%和2.7%達到PASI-90和PASI-100（兩種比較的P值均<0.001）。
2.阿斯利康依庫珠單抗治療兒童重症肌無力新適應症獲歐盟批準
7月27日，阿斯利康宣布歐盟（EU）已批準擴大補體C5抑制劑依庫珠單抗（Soliris）的應用範圍，可用於治療抗乙酰膽鹼受體（AChR）抗體陽性（Ab+）的6至17歲兒童和青少年的難治性全身性肌無力（gMG）。這是歐盟首個也是唯一一個獲準用於治療兒童重症肌無力患者的靶向療法。依庫珠單抗是全球首款獲批的補體抑制劑，通過抑制終端補體來抑制免疫系統的失控性激活。依庫珠單抗最初由Alexion开發，2020年12月，阿斯利康以390億美元收購Alexion囊獲依庫珠單抗。根據阿斯利康財報，依庫珠單抗2022年全球銷售額達37.62億美元。2017年，依庫珠單抗首次在歐盟獲批用於治療某些成人gMG，並在美國、中國和日本獲批用於治療某些成人gMG。目前，Soliris用於治療兒童gMG患者的上市申請正在或計劃向多個監管部門提交。gMG是一種罕見的、使人衰弱的慢性自身免疫性神經肌肉疾病，會導致肌肉功能喪失和嚴重虛弱。歐盟委員會的批準是基於人用藥品委員會（CHMP）的積極意見，以及依庫珠單抗治療難治性gMG兒科患者的III期研究結果。在該研究中，依庫珠單抗針對既往接受免疫抑制治療失敗、疾病症狀仍未得到明顯緩解的難治性gMG兒科患者展現出了臨牀療效。在第26周的定量肌無力（QMG）總分這一主要終點上，依庫珠單抗較基线實現顯著改善（-5.8 [95% CI -8.4，-3.13]，p<0.0004）。依庫珠單抗在6歲及6歲以上兒童患者中的療效和安全性與依庫珠單抗在成人難治性gMG臨牀試驗中的表現一致。最常見的不良反應是頭痛和鼻咽炎。
3.正大天晴注射用曲妥珠單抗生物類似藥正式獲得NMPA批準上市
7月27日，正大天晴宣布其研發生產的注射用曲妥珠單抗生物類似藥（商品名：賽妥）正式獲得中國國家藥品監督管理局（NMPA）批準，用於HER2陽性早期乳腺癌、轉移性乳腺癌及轉移性胃癌的治療。公开資料顯示，曲妥珠單抗能夠特異性地作用於HER2的胞外區，阻止細胞內酪氨酸激酶的活化，抑制依賴HER2的腫瘤細胞的增殖和存活。此外，它還能通過抗體依賴的細胞介導的細胞毒反應（ADCC）對腫瘤細胞進行殺傷。曲妥珠單抗原研產品爲羅氏（Roche）赫賽汀，此前已在中國獲批用於治療乳腺癌和胃癌。根據正大天晴新聞稿介紹，該公司的注射用曲妥珠單抗嚴格遵照中國生物類似藥研發與評價技術指導原則研制，其規格爲150mg/瓶，即配即用，無需進行余液保存。同時，小規格劑量包裝無需添加苯甲醇作爲防腐劑來保障藥物穩定性，降低臨牀治療過程中因藥物蛋白結構改變導致治療效果不佳的風險，幫助患者減少發生溶血作用、頭暈、頭痛、惡心嘔吐等不良反應，有助於實現患者長期高質量生存。據悉，本次注射用曲妥珠單抗生物類似藥（TQ-B211）獲批基於一項雙盲、隨機化、多中心、3期臨牀研究，評估了TQ-B211聯合多西他賽與原研藥聯合多西他賽一线治療HER2陽性轉移性乳腺癌患者的有效性、安全性和免疫原性。研究結果顯示，根據意向治療分析人羣（ITT）或符合方案集（PPS）分析，TQ-B211組與對照組兩組間獨立影像評估確認的24周（8個周期）內的客觀緩解率（ORR 24w）RR值的90%CI落在等效性界值內，證明兩組藥物等效。獨立影像評估的24周內疾病控制率（DCR）和緩解持續時間（DOR）、獨立影像評估聯合治療期間的無進展生存期（PFS）以及總生存期等次要指標，兩組間差異均無統計學意義。安全性方面，TQ-B211組和對照組兩組間AE和3級及以上AE發生率相近，證明兩者安全性相似。
4.仁會生物全人源GLP-1類藥物貝那魯肽減重新適應症獲批
7月27日，藥監局官網顯示，仁會生物的貝那魯肽新適應症獲批上市，用於減重。這是國內首個原研減肥新藥，注射頻率爲一日三次。貝那魯肽是一款全人源GLP-1類藥物，主要通過增強飽腹感、延緩胃排空、調節食欲中樞等機制改善患者的飲食生活習慣，減少能量攝入，從而實現降低體重並使超重肥胖者綜合獲益。2016年12月，貝那魯肽首次獲批上市，用於成人2型糖尿病患者控制血糖或單用二甲雙胍血糖控制不佳的患者。目前，仁會生物已完成一項針對肥胖患者隨機、雙盲、安慰劑平行對照、多中心的III期臨牀研究，旨在評估貝那魯肽注射液輔助生活方式幹預，治療成人超重/肥胖療效和安全性。主要終點是在生活方式幹預基礎上，給予貝那魯肽治療16周，與安慰劑比較的體重控制效果，包括相對於基线期體重平均下降的百分比與安慰劑組的差值，以及相對於基线至少降低5%的受試者比例。隨着肥胖人羣的增加，人們的體重管理意識逐漸增強，降糖、減重也迎來了廣闊的市場空間。GLP-1靶點也成爲近年來糖尿病和減重賽道的研發熱點。GLP-1是一種主要由腸道L細胞所產生的激素，是腸促胰素的一種，在人體內廣泛分布，諸如胰腺、胃、小腸、心髒、腎髒、肺、大腦等組織器官中都存在GLP-1。正常人體內血糖濃度過高時，會刺激GLP-1釋放，促進胰島素分泌，從而達到降低血糖的效果。
5.默沙東和Moderna啓動個體化新抗原療法V940-001關鍵性3期試驗
7月27日，默沙東（MSD）和Moderna宣布啓動V940-001關鍵性3期臨牀試驗，以評估在研個體化新抗原療法（INT）V940（mRNA-4157）聯合默沙東的PD-1抑制劑Keytruda，作爲經手術切除高風險黑色素瘤（IIB-IV期）患者輔助療法的療效與安全性。V940-001試驗的全球病患招募已經开始，首批患者目前正在澳大利亞入組。Moderna與默沙東所开發的在研mRNA-4157癌症疫苗包含編碼最多34種新抗原的單一合成mRNA分子，該疫苗是根據每位患者腫瘤獨特的DNA序列突變特徵通過算法設計而成。當將此癌症疫苗注射入體內時，這些RNA所攜帶的新抗原序列會被翻譯成蛋白質，並通過體內的抗原呈遞，刺激產生T細胞抗腫瘤反應。根據KEYNOTE-942臨牀2b期試驗的數據，美國FDA和歐洲藥品管理局（EMA）分別授予mRNA-4157與Keytruda組合突破性療法認定（BTD）和PRIME資格，作爲輔助療法用以治療完全切除後的高風險黑色素瘤患者。在今年美國臨牀腫瘤學會（ASCO）年會當中，兩家公司公布了mRNA-4157與Keytruda組合，在157位經手術切除高風險黑色素瘤（III/IV期）患者中的療效與安全性。在總意向治療（ITT）人羣中，mRNA-4157與Keytruda聯合的輔助治療在次要終點無遠處轉移生存期（DMFS）上顯示出統計學顯著和臨牀有意義的改善，與單獨使用Keytruda相比，降低腫瘤產生遠處轉移或死亡的風險達65%（HR=0.347，95% CI：0.145-0.828]；單側P值=0.0063）。
6.Enhertu治療HER2表達實體瘤再獲積極結果
7月27日，阿斯利康和第一三共聯合宣布，正在進行的II期DESTINY-PanTumor02研究的主要分析結果顯示，Enhertu（德曲妥珠單抗）在既往接受過治療的多種HER2表達晚期實體瘤患者中實現臨牀意義上的無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）改善，這是該研究的兩個次要終點。這些數據將爲目前與全球監管機構的討論提供支持。DESTINY-PanTumor02研究是一項全球性、多中心、开放標籤、多隊列的II期臨牀試驗，共納入268例患者，旨在評估Enhertu（5.4mg/kg）在接受過治療的局部晚期、不可切除或轉移性的表達HER2的實體瘤患者中的療效和安全性。該研究共包括膽道癌、尿路上皮癌、宮頸癌、內膜癌、巢癌、胰腺癌和罕見癌症7個隊列。在主要分析中，根據研究者評估確認的客觀緩解率（ORR）（主要終點）和緩解持續時間（DoR）（次要終點），Enhertu繼續顯示出持久的緩解，鞏固了最近在2023年ASCO年會上公布的試驗中期分析結果。在主要分析中觀察到的安全性概況與之前的數據以及Enhertu的其他試驗一致，沒有發現新的安全性問題。間質性肺病（ILD）的發病率和嚴重程度與Enhertu在其他試驗中觀察到的一致，經獨立評審委員會認定，5級ILD事件發生率較低。阿斯利康首席醫療官兼腫瘤學首席开發官Cristian Massacesi表示：“Enhertu的PFS和OS結果，以及進一步隨訪發現的持續、穩健、持久的腫瘤緩解，凸顯了這一重要藥物對於目前沒有靶向治療選擇的HER2表達癌症患者的潛在價值。由於這些癌症患者的大量需求尚未得到滿足，我們正與衛生監管部門合作，盡快將Enhertu帶給可能從這種藥物中獲益的HER2表達癌症患者。”
7.針對腸-腦軸，潛在“first-in-class”阿爾茨海默病療法早期臨牀結果積極
7月27日，Viage Therapeutics公司宣布，其潛在“first-in-class”口服療法DGX-001在1期臨牀試驗中獲得積極結果。DGX-001是一種在腸道中靶向AVPR1A受體的口服藥物。DGX-001顯示了良好的安全性特徵。此外，定量腦電圖（qEEG）測量的腦活動變化，支持基於AVPR1A的腸-腦軸調節的作用機制。基於這些結果，該公司計劃啓動2期臨牀試驗，在由於阿爾茨海默病或帕金森病出現輕中度認知障礙的患者中檢驗這款療法的效果。腸-腦軸是指的是涉及多個生物系統的連接網絡，它們允許腸道細菌與大腦之間的雙向信息交流。這對維持胃腸道、中樞神經系統和微生物系統的穩態至關重要。網絡中的信息交流通路包括化學遞質、神經通路和免疫系統等直接和間接的信號通路。DGX-001代表了一種靶向腸-腦軸的潛在“first-in-class”藥物。它的擬定作用機制是通過與腸道內分泌細胞上的特異性受體相互作用來調節迷走神經，從而調節腦細胞活性。這款療法只在腸道局部產生作用，無需全身藥物暴露，也無需穿過血腦屏障，就可以對大腦活動產生影響。這項1期臨牀試驗是在68例健康志愿者中進行的DGX-001單次劑量遞增和多次劑量遞增的隨機雙盲、含安慰劑對照的安全性、耐受性和藥代動力學研究。研究結果顯示DGX-001具有良好的安全性特徵和耐受性。口服給藥後，DGX-001不能被全身檢測到，因爲它具有腸道作用和腸道限制性，這支持有利的安全性特徵。通過qEEG變化進行測量，DGX-001顯示了臨牀活性的潛在信號，包括改善認知和執行功能的潛力。總體而言，這些臨牀結果與臨牀前數據一致，也表明DGX-001的腸道限制性作用機制及其在情緒和認知功能模型中的療效。
8.邦耀生物新一代通用型CAR-T療法獲批臨牀
7月27日，邦耀生物宣布，中國國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）已批準其靶向CD19基因修飾的異體嵌合抗原受體T細胞注射液BRL-301的臨牀試驗申請（IND），用於治療急性淋巴細胞白血病。據邦耀生物新聞稿介紹，BRL-301作爲通用型異體CAR-T制劑，具有可及性高、成本低、質量穩定等諸多特點，此前已在研究者發起的臨牀試驗（IIT）中體現出了顯著療效和高安全性。急性淋巴細胞白血病（ALL）是一種異質性的白血病，也是B細胞惡性腫瘤中的一種類型。該病現有的治療方法包括化療、靶向治療、BCR-ABL酪氨酸激酶抑制劑與造血幹細胞移植治療等，但5年無疾病生存率僅爲30%-40%。其中，異體造血幹細胞移植效果雖好，但常常存在缺乏供體、並發症多、疾病不易控制等問題，且移植成功的患者仍然存在較高的復發幾率。BRL-301是基於邦耀生物通用型細胞平臺（TyUCell）开發的全新一代UCAR-T產品，主要利用基因編輯技術改造異體免疫細胞，有效避免了異體細胞移植中可能存在的移植物抗宿主病（GVHD）和宿主抗移植物排斥反應（HvG）風險，在保障細胞產品安全性和有效性的基礎上，真正實現了免疫細胞治療產品的通用化，該產品擬开發適應症領域爲B細胞惡性腫瘤。根據邦耀生物新聞稿，其新一代CD19 UCAR-T產品具有以下臨牀優勢：1）極大的患者可及性，通過系統的基因編輯和改造實現有效的免疫逃逸，在治療過程中無需對患者進行人類白細胞抗原（HLA）分型篩選；2）更高的臨牀安全性，無需對患者進行額外的清淋或者免疫抑制；3）更優的臨牀治療效果，其T細胞來自於年輕的健康供者，在回輸體內後具有極佳的擴增潛力和持久性。
9.默沙東聯合开發，抗腫瘤1類新藥在中國申報臨牀
7月26日，中國國家藥監局藥品審評中心（CDE）官網公示，默沙東（MSD）申報的1類新藥MK-5684片臨牀試驗申請獲得受理。公开資料顯示，MK-5684片（ODM-208）是一款口服非類固醇CYP11A1抑制劑，正在由默沙東和Orion公司合作开發，該產品目前正在2期臨牀試驗中用於治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）。mCRPC是前列腺癌的一種形式，腫瘤已擴散至前列腺以外。大多數男性在確診時患有局部前列腺癌，可通過手術或放療進行治療。前列腺癌細胞的生長具有雄激素依賴性，故患者最初對雄激素剝奪治療（ADT）敏感，而經持續ADT後仍然發生疾病進展的患者會發展爲mCRPC。研究表明，類固醇激素是驅動前列腺癌的關鍵因素之一，細胞色素P450 11A1（CYP11A1）是類固醇合成過程中的重要酶，靶向CYP11A1提供了抑制類固醇激素生產的有效手段。ODM-208是Orion公司發現和开發的一款CYP11A1特異性口服非類固醇抑制劑，用於治療激素依賴性的癌症，比如前列腺癌。通過抑制CYP11A1酶的活性，ODM-208可以抑制所有類固醇激素和可能激活雄激素受體（AR）信號通路的激素前體的產生。這與AR配體結合域（LBD）激活體細胞點突變的患者尤其相關，體細胞點突變是mCRPC中對激素治療的抵抗機制之一。ODM-208的1期數據已經於2022年在美國臨牀腫瘤學會泌尿生殖系統腫瘤研討會（ASCO GU）上公布。共有44名中位年齡爲70歲的mCRPC患者接受了ODM-208治療。總體而言，32%的患者實現了PSA（前列腺特異性抗原）降低50%。在AR LBD突變患者（17名）中，68%的患者PSA降低了50%。
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